Figura 1. EL panel A muestra que tanto el poscondicionamiento (Poscon) como el ...

Figura 2. Esquema hipotético de las principales vías identificadas hasta ahora que ...

Figura 3. Se observa el efecto de las diferentes intervenciones sobre el tamaño del infarto ...

Figura 4. El panel A muestra el tamaño del infarto, expresado como porcentaje del área del ...

Figura 5. Se observa el efecto de las diferentes intervenciones sobre el tamaño del infarto en ...

Tabla 1. Poscondicionamiento isquémico en pacientes sometidos a angioplastia ...

Introducción

La cardiopatía isquémica continúa siendo la principal causa de muerte e insuficiencia cardíaca en la población mundial, a pesar de los avances realizados en su tratamiento1. En los Estados Unidos, cerca de 1 millón de personas sufren un infarto agudo de miocardio anualmente, y aproximadamente el 29% son infartos con supradesnivel del segmento ST2. Por esta razón, el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar el pronóstico de los pacientes con esta patología es de real importancia. Hasta la actualidad, la principal estrategia terapéutica con la que se cuenta es la reperfusión; sin embargo, paradójicamente, la denominada injuria por reperfusión limita los beneficios del restablecimiento del flujo coronario en el lecho isquémico.

En el ámbito experimental se han descripto diferentes métodos que fueron capaces de limitar o aún reducir el área de infarto. Sin embargo, solo unos pocos han podido ser extrapolados con éxito al ámbito clínico. Entre estos se destaca el poscondicionamiento isquémico, el cual consiste en la realización de períodos cortos de isquemia/reperfusión al inicio de la reperfusión3. Dado que este procedimiento necesita ser llevado a cabo al inicio de la reperfusión, presenta un gran potencial clínico y, en consecuencia, ha captado la atención de los investigadores. Esta revisión se focalizará en describir algunos de los mecanismos involucrados en la protección otorgada por el poscondicionamiento isquémico, su asociación con algunas comorbilidades y su posible extrapolación clínica.

Blancos del poscondicionamiento isquémico

Efecto sobre el tamaño de infarto

En el año 2003, Zhao y cols.3 demostraron que 3 ciclos de 30 segundos de reperfusión/isquemia realizados en forma posterior a un episodio de isquemia prolongado disminuyen el tamaño de infarto y atenúan la disfunción endotelial. Este fenómeno fue denominado poscondicionamiento isquémico. En concordancia con el trabajo original de Zhao y cols.3, nosotros mostramos que el poscondicionamiento isquémico reduce el tamaño de infarto en corazones aislados de conejo4, siendo esta reducción similar a la obtenida con un protocolo de precondicionamiento isquémico (Figura 1A). Estos hallazgos fueron reproducidos en nuestro laboratorio en corazones aislados de rata, en los que el poscondicionamiento isquémico redujo el área de infarto, pero en este caso en menor proporción que el precondicionamiento isquémico (datos no mostrados). Otros estudios también confirmaron estos resultados en diferentes especies como el ratón5 y el cerdo6. Una variable importante a considerar para obtener protección cuando se aplica un protocolo de poscondicionamiento isquémico es el algoritmo utilizado. Este algoritmo depende del tiempo después del cual la primera reoclusión es establecida, la duración y el número de reoclusiones y reperfusiones. En un modelo de rata nosotros mostramos una reducción significativa del tamaño de infarto, usando un algoritmo de 6 ciclos de isquemia/reperfusión de 10 segundos cada uno. Otros investigadores han demostrado que el efecto benéfico sobre el infarto de miocardio se pierde si los ciclos se aplican 60 segundos después del inicio de la reperfusión7. Es evidente que la reducción del tamaño de infarto depende de la “fuerza” del estímulo. Cortos o escasos ciclos son incapaces de reducir el tamaño de infarto; sin embargo, la protección aparece al incrementar el número de ciclos. El algoritmo también varía según la especie estudiada y su frecuencia cardíaca.

Pequeños animales con elevada frecuencia cardíaca, como la rata o el ratón, necesitan períodos cortos de isquemia/reperfusión para activar la protección. Especies más grandes con menor frecuencia cardíaca, como el perro y el cerdo, necesitan ciclos más extensos. No está claro por qué existen estas diferencias, y es interesante la comprobación de que los estudios hechos en humanos muestran que los efectos benéficos se alcanzaron usando algoritmos similares a los usados en animales grandes.

Aunque no es posible identificar un algoritmo de poscondicionamiento “ideal”, está claro que diferentes factores como la duración del período de isquemia, el número de ciclos realizados y otros, como género, edad y temperatura, contribuyen y/o modifican los resultados de los distintos estudios experimentales.

Efecto sobre el Endotelio Vascular

El endotelio vascular resulta dañado debido a la injuria por isquemia/reperfusión. Una consecuencia de esto es menor respuesta vasodilatadora a la acetilcolina, la cual está relacionada con una menor síntesis de óxido nítrico (NO)8. Además, bajo estas circunstancias, los neutrófilos son más propensos a adherirse al endotelio vascular, ya que la expresión de moléculas de adhesión (P-selectina) y la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) se encuentra incrementada. El poscondicionamiento isquémico disminuye la expresión de P-selectina y, por lo tanto, la adhesión de neutrófilos y acumulación de estas células inflamatorias en el área de riesgo9. Estos hallazgos sugieren que el poscondicionamiento isquémico atenúa la disfunción del endotelio vascular. Sin embargo, no está claro si esta reducción del proceso inflamatorio es un efecto beneficioso per se o simplemente es la consecuencia de la menor necrosis observada.

Al momento de evaluar el daño por isquemia/reperfusión es importante tener en cuenta la presencia del fenómeno de no reflujo. Este concepto hace referencia a una limitación parcial al flujo de sangre en el momento de la reperfusión, a pesar de revertir por completo la oclusión coronaria10. El mecanismo propuesto para explicar este fenómeno es multifactorial, y los estudios histológicos han demostrado diversos grados de vasoespasmo de pequeños vasos, lesiones endoteliales, formación de burbujas en el sarcolema de células endoteliales y agregación de neutrófilos en los capilares11. En este sentido, Zhao et al. demostraron que el poscondicionamiento reduce el área de no reflujo y mejora el flujo coronario12. El mecanismo por el cual el poscondicionamiento mejora la función endotelial estaría relacionado con un aumento en la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS) neuronal y endotelial y en consecuencia a un aumento en la biodisponibilidad de NO. Sin embargo, en condiciones de hipercolesterolemia, el efecto beneficioso del poscondicionamiento isquémico se pierde, ya que el metabolismo del NO se encuentra gravemente alterado y, por lo tanto, el poscondicionamiento es incapaz de favorecer su síntesis12.

Efecto sobre la apoptosis

Además de reducir el área de necrosis, algunos estudios sugieren que el poscondicionamiento isquémico podría atenuar la apoptosis que se produce durante la reperfusión13. Por un lado, Tian et al. describieron que el poscondicionamiento isquémico reduce el número de células TUNEL positivas a través de la activación de la vía Stat3-JACK2 Bcl-214. En el mismo sentido, Kin et al. demostraron que el poscondicionamiento reduciría la apoptosis miocárdica, disminuyendo la actividad de la caspasa-3 a través de la inhibición de los factores NF-kappa B y TNF-α15. En tanto, Sun et al. mostraron, en un cultivo de miocitos neonatales sometidos a 3 horas de hipoxia seguidas de 6 horas de reoxigenación, que el poscondicionamiento atenúa la tasa de apoptosis inhibiendo las señales JNK/P-38 y reduciendo la liberación de TNF y la expresión de la caspasa16.

Por otro lado, Penna et al.17 demostraron que el poscondicionamiento isquémico modula el nivel de diferentes quinasas implicadas en el mantenimiento de la integridad mitocondrial. El poscondicionamiento isquémico aumenta la fosforilación de la isoforma mitocondrial de la enzima GSK-3β, lo que conduce a una reducción en la liberación de citocromo C de la mitocondria y a una reducción en la actividad de la caspasa-3 intracelular, sugiriendo un efecto antiapoptótico.

La presencia de apoptosis en las áreas adyacentes al área de infarto ha sido descripta por varios autores18,19. Sin embargo, su contribución al tamaño final del infarto sigue siendo controvertida. Algunos estudios indican que este tipo de muerte celular, aunque está presente en el miocardio reperfundido, sólo representa un pequeño porcentaje del total de células que mueren20, mientras que en otros trabajos se observó que la interrupción de la apoptosis, usando inhibidores de caspasas, ha contribuido a atenuar el daño por isquemia/reperfusión21. Si bien se debe tener en cuenta que la actividad de la caspasa puede per se contribuir a la muerte por necrosis, estos resultados no descartan la posibilidad de que parte de la reducción en la extensión del infarto sea independiente de la inhibición de la apoptosis22. Por último, existen algunos estudios que discriminan el tipo de línea celular (miocitos, fibroblastos, células endoteliales, etc.) que muere por apoptosis. Por lo tanto, que el poscondicionamiento atenúe la tasa de apoptosis es un hallazgo interesante cuya relevancia debe ser tomada con cautela, particularmente en el contexto de infarto de miocardio.

Efecto sobre la función ventricular

El efecto de distintas estrategias cardioprotectoras (precondicionamiento isquémico y poscondicionamiento) sobre la recuperación de la función ventricular luego de un período de isquemia (miocardio atontado) ha sido estudiado por diferentes autores. Cohen et al. trabajaron en conejos y describieron que el precondicionamiento reduce el tamaño de infarto y mejora la función ventricular durante la reperfusión23. Sin embargo, este efecto beneficioso sobre la función ventricular sólo se observa a las 2 o 3 semanas luego del inicio de la reperfusión. Esto se explica ya que existen áreas de miocardio atontado adyacentes al área de infarto que se recuperaran tardíamente y por lo tanto no permiten una evaluación precisa de la función ventricular. Este concepto también sería válido para el poscondicionamiento isquémico. Penna et al. han encontrado una mejoría en la función ventricular de corazones de rata aislados sometidos a 30 minutos de isquemia global, y describen que la misma está relacionada con la reducción del tamaño de infarto por el poscondicionamiento24. Realizando un período más largo de isquemia con cardioplejía (90 minutos), Shinohara et al. mostraron que el poscondicionamiento promueve una mejoría en la recuperación de la función ventricular en cerdos25. En el mismo sentido, Sasaki et al. mostraron que, en corazones de rata aislados sometidos a 20 minutos de isquemia global, el poscondicionamiento atenúa las arritmias que ocurren durante la reperfusión pero no mejora la recuperación de la función ventricular26. En los experimentos realizados en nuestro laboratorio (datos no publicados) el poscondicionamiento, realizado en un modelo de corazón aislado atontado de conejo, mejoró significativamente la recuperación de la función ventricular sistólica y diastólica en la reperfusión (Figura 1B y 1C).

En conclusión, hay pocos estudios que evalúan la función ventricular en un modelo “puro” de miocardio atontado. Teniendo en cuenta que los resultados no son concluyentes, serían necesarios más estudios para definir cuál es el efecto del poscondicionamiento sobre la función ventricular.

Mecanismos del postcondicionamiento isquémico

Como hemos mencionado, en el año 2003, el Grupo Vinten-Johansen introdujo el concepto de poscondicionamiento isquémico3. En este estudio pionero, los mecanismos propuestos para la protección se atribuyeron inicialmente a una reducción de los efectos deletéreos de la lesión por reperfusión. Éstos estaban principalmente relacionados con el estrés oxidativo, la sobrecarga de calcio, la mejora de la función endotelial, y la reducción del componente inflamatorio. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que la protección está mediada por la activación de señales intracelulares, de las cuales muchas son compartidas con el precondicionamiento isquémico27. Estas vías de señalización intracelular incluirían a receptores de proteína G acoplados a la membrana y serían activados por moléculas liberadas al espacio extracelular en el inicio de la reperfusión (Figura 2)28. Nuestro grupo demostró la participación de los receptores A1 de adenosina como disparadores del poscondicionamiento isquémico (Figura 3)4. En un estudio previo, Yang et al. habían mostrado que la adenosina participa en el mecanismo del poscondicionamiento29. Sin embargo, el subtipo de receptor implicado en el poscondicionamiento es controversial, ya que Kin et al. mostraron la participación de los receptores A2A y A3 de adenosina en un modelo de isquemia/reperfusión in vivo, en ratas30. Por otra parte, Philippe et al. demostraron que los receptores de A2b adenosina serían los responsables de desencadenar la señal cardioprotectora31. Sin embargo, otros tipos de receptores de membrana también podrían estar involucrados en el mecanismo de protección del poscondicionamiento. En este sentido, nuestro grupo ha mostrado que el poscondicionamiento puede ser activado por receptores a1-adrenérgicos, actuando sobre la vía Akt y GSK-3b32.

Por otra parte, la persistencia de un estado de acidosis durante la reperfusión también juega un papel importante en el mecanismo del poscondicionamiento33 (Figura 2). En este sentido, ha sido mostrado que una recuperación lenta y progresiva del pH intracelular (pHi) en el inicio de la reperfusión previene la aparición y propagación de la hipercontractura34 y la activación de calpaína, una proteasa dependiente de Ca++ 33. Tanto el poscondicionamiento como la reperfusión de un corazón isquémico con un buffer de pH ácido retrasan la normalización de pHi durante los primeros minutos de la reperfusión y reducen la muerte celular6,8. Sin embargo, sólo el poscondicionamiento aumenta los niveles de GMPc, y la inhibición farmacológica de este mecanismo de señalización PKG/cGMP acelera la normalización de pHi durante la reperfusión y anula la protección conferida por el poscondicionamiento mientras que la protección conferida por la perfusión con el buffer ácido permanece sin cambios. Esto demuestra que existe una relación entre la vía de señalización de GMPc/PKG y la regulación de pHi en el inicio de la reperfusión35,36. Además, diferentes estudios han demostrado que la enzima PKG inhibe al intercambiador Na+-H+ (NHE)12,13. La activación de la PKG, a partir de un análogo de GMPc, inhibe al intercambiador Na+-H+ acidificando el medio intracelular14 prolongando el estado de acidosis. Por otro lado, la contribución de la acidosis intracelular a la cardioprotección conferida por el poscondicionamiento también está relacionada con la activación de la enzima Akt, la kinasa regulada extracelularmente (ERK)37,38 y la inhibición de la apertura del poro de transición mitocondrial (MPTP), durante las primeras etapas de la reperfusión.

Como ya hemos mencionado, otros estudios describen la participación de la proteína quinasa G (PKG) como posible mediador del efecto protector39. La activación de la vía cGMP/PKG se desencadenaría a partir de la activación de la PI3KAkt (Figura 2). Sin embargo, esto merece mayor estudio ya que un trabajo reciente sugiere que la fosforilación de estas quinasas durante la reperfusión no se asocia con una reducción en el tamaño de infarto40 cuestionando su papel en la protección conferida por el poscondicionamiento. Como es conocido, al inicio de la reperfusión existe mayor formación de ROS, incluyendo el anión superóxido (O2–). La formación de O2– se produce debido a una biodisponibilidad reducida de NO por aumento en la producción de peroxinitrito (ONOO–) y la oxidación de tetrahidrobiopterina (BH4). Siendo este un cofactor necesario para el acoplamiento de la NOS, el cual disminuye durante la isquemia/reperfusión. Dado que el poscondicionamiento impide una reperfusión brusca, podría reducir la concentración de ROS y aumentar la de NO por activación de la vía cGMP/PKG. Inserte et al.41 mostraron que la menor producción de O2– y/o ONOO–, al inicio de la reperfusión, limita la oxidación de BH4 y reduce el desacoplamiento de la eNOS. Por lo tanto, los niveles de NO por activación de la vía PKG/cGMP se incrementan (Figura 2).

El ONOO– cumple un papel importante en diferentes patologías cardiovasculares tales como la lesión por isquemia/reperfusión42. Muchas enzimas, entre ella la Na+/K+-ATPasa se inactivan y disminuyen su función por la exposición a ONOO– 43. Sin embargo, las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son conocidas por ser activadas a partir de especies oxidantes incluyendo el ONOO–. Durante la isquemia/reperfusión, la MMP-2 se activa intracelularmente y es capaz de degradar la troponina I 44, la cadena liviana de la miosina 1 45 y la α-actinina del citoesqueleto46. En relación con esto, Giricz et al.47 demostraron que la inhibición de la MMP-2 reduce el tamaño de infarto de manera similar al precondicionamiento isquémico. Nosotros observamos un efecto protector con doxiciclina (inhibidor de MMP) en el tamaño del infarto (Figura 4A) y también demostramos que el poscondicionamiento es capaz de inhibir la actividad de las MMP-2 en el inicio de la reperfusión en corazones de conejo aislados (Figura 4C)48. Esto está de acuerdo con los resultados de Inserte et al. que demostraron una menor producción de ONOO–41, el activador principal de MMP-2. Por lo tanto, el poscondicionamiento isquémico podría ejercer su efecto protector a partir de atenuar la actividad de la MMP-2 y prevenir el desacoplamiento de la eNOS, aumentando de los niveles de NO por la activación de la vía PKG/cGMP.

La activación de la PKG podría favorecer la apertura de canales de potasio mitocondrial (mKATP), posiblemente a través de la fosforilación de PKC-e. En la misma forma que el precondicionamiento isquémico49, se ha propuesto que existe un “enlace” entre la apertura de mKATP y la MPTP50,51, lo que sugiere que los mKATP podrían ser mediadores del efecto cardioprotector del poscondicionamiento (Figura 3).

La apertura del MPTP se considera un acontecimiento clave en la muerte celular por isquemia/reperfusión52. Este episodio se ve favorecido por condiciones como la isquemia y la reperfusión, la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, la depleción de ATP y, más específicamente, la acumulación de Ca2+ en la matriz mitocondrial53. Sin embargo, la apertura de la MPTP durante la reperfusión puede ser regulada por la activación/inhibición de varias quinasas, incluyendo la GSK3-b54,55. Otros autores56 asociaron la activación de la enzima PI3K con el cierre del MPTP. Sin embargo, como ya hemos mencionado, la participación de estas señales en el mecanismo de poscondicionamiento debe ser reconsiderada40.

Poscondicionamiento y comorbilidades

El fenotipo de un paciente con alto riesgo de sufrir un infarto de miocardio es: sexo masculino, edad promedio de 65 años, y una combinación de comorbilidades que incluyen hipertensión arterial, síndrome metabólico, diabetes mellitus, hiperlipidemia y aterosclerosis, entre otros57. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en laboratorios de investigación básica utilizan animales jóvenes y sanos, sin comorbilidades. Esto es interesante, ya que se ha descripto que algunas de las comorbilidades mencionadas pueden modificar la respuesta del corazón a los diferentes mecanismos de protección58.

La presencia de hipertrofia ventricular izquierda constituye un factor de riesgo independiente que aumenta la morbimortalidad del paciente. En los pacientes con hipertrofia ventricular, el riesgo de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, muerte súbita y otros trastornos cardiovasculares se incrementa 6 veces59. Sin embargo, hay pocos trabajos en los que se haya estudiado el efecto del poscondicionamiento en un modelo animal con hipertrofia ventricular. En este sentido, Penna et al. demostraron que la presencia de hipertrofia en un modelo de ratas, tratadas con nandrolona, aumenta la susceptibilidad del corazón a la lesión por isquemia/reperfusión y abole el efecto protector del poscondicionamiento en el tamaño del infarto60. Por el contrario, Fantinelli et al. han descrito que la presencia de hipertrofia ventricular, en un modelo de rata SHR, no suprime los efectos beneficiosos del poscondicionamiento61.

La hipercolesterolemia es un hallazgo frecuente en los pacientes con enfermedad cardiovascular. Algunos estudios han demostrado que tanto el precondicionamiento isquémico como el poscondicionamiento se suprimen en los animales con hipercolesterolemia. Iliodromitis et al. describieron que la hipercolesterolemia provoca la abolición del efecto protector del poscondicionamiento, pero no del precondicionamiento62, mientras que Kupa et al. encontraron resultados similares en ratas que recibieron una dieta rica en colesterol al 2%, durante 12 semanas63. Nuestro grupo demostró que el poscondicionamiento reduce el tamaño del infarto en conejos normales e hipercolesterolémicos (de 4 semanas de dieta enriquecida al 1% de colesterol), a través de la activación de los receptores A1 de adenosina y los canales de KATP (Figuras 3 y 5)4. Es importante señalar que, en nuestro modelo experimental, los animales presentan disfunción endotelial que fue evaluada a través de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina, sin aterosclerosis.

La prevalencia de obesidad asociada a la diabetes mellitus (DM) se ha incrementado significativamente, sobre todo en los países desarrollados. La presencia de estas comorbilidades se asocia a un peor resultado en pacientes con enfermedad coronaria, aumentando el riesgo de complicaciones durante los procedimientos de revascularización (angioplastia y CABG). Además, la obesidad y la DM provocan daños por sí mismas en diferentes componentes celulares, principalmente a nivel mitocondrial64. Es importante mencionar que la función mitocondrial es un factor importante que participa en la adaptación del miocardio a la isquemia. Por lo tanto, podría ser que en presencia de DM o de obesidad, la capacidad del miocardio para ser poscondicionado se encuentre abolida o reducida65.

Una serie de estudios se han llevado a cabo para evaluar el efecto protector del poscondicionamiento en el miocardio de modelos animales con DM66,67. La mayoría de los estudios mostraron que la diabetes interfiere con los mecanismos de protección de las intervenciones cardioprotectoras68. La protección miocárdica por poscondicionamiento se consigue mediante la activación de múltiples vías de señalización, como la inhibición de la abertura del MPTP en la reperfusión través de la fosforilación de la GSK-3β. Los defectos inducidos por la DM en las vías de señalización pueden ser diferentes dependiendo del modelo y/o la fase de DM58,68-70. Przyklenk et al. demostraron una pérdida de la eficacia del poscondicionamiento en un modelo murino de DM tipo 1 y tipo 2, que se caracteriza por la incapacidad de reducir el tamaño del infarto y la no regulación positiva de la fosforilación de ERK71. Sin embargo, Oosterlinck et al. mostraron que el efecto cardioprotector de poscondicionamiento se mantuvo en ratones C57BL/6J después de 10 semanas de infarto de miocardio66. Así, más estudios utilizando comorbilidades son necesarios para determinar si la presencia de las mismas atenúa los efectos beneficiosos del poscondicionamiento isquémico.

aplicaciones clínicas del poscondicionamiento

La principal razón para estudiar los mecanismos intracelulares de diferentes estrategias cardioprotectoras es la posibilidad de aplicarlos en los seres humanos. En este sentido, los estudios clínicos sobre el poscondicionamiento han aumentado en los últimos años, pero ellos son pequeños con resultados inconsistentes. En estos trabajos, los autores utilizaron diferentes puntos finales para definir el efecto biológico potencial del poscondicionamiento: a) la evaluación de enzimas miocárdicas, b) la medición del flujo coronario por angiografía, c) la evaluación de la función ventricular izquierda, d) el tamaño de infarto y e) la incidencia de eventos cardíacos adversos durante el seguimiento (Tabla 1).

Laskey et al. describieron que el poscondicionamiento atenúa la elevación del segmento ST y el pico de CPK plasmática, en pacientes sometidos a angioplastia percutánea, en comparación con los que recibieron un procedimiento estándar72. De la misma manera, Staat et al. realizaron un estudio en 37 pacientes citados para la angioplastia percutánea primaria73. Aquellos pacientes que alcanzaron un grado de flujo TIMI 2-3 fueron asignados al azar para recibir un procedimiento de angioplastia estándar o un protocolo de poscondicionamiento con 4 ciclos de 1 minuto. Estos autores demostraron que el área de CPK-MB bajo la curva se redujo significativamente en aquellos pacientes que recibieron el protocolo de poscondicionamiento. En concordancia con estos hallazgos, Darling et al. estudiaron una población más heterogénea de pacientes diagnosticados con STEMI, flujo TIMI 0-1, y con lesión de un único vaso sanguíneo que fueron sometidos a angioplastia primaria74. También encontraron una disminución en la liberación de CPK, aunque solo en los pacientes que recibieron 4 o más ciclos de “inflación”/”desinflación” durante la angioplastia, en comparación con aquellos que recibieron entre 1-3 ciclos.

Pocos estudios evaluaron el efecto del poscondicionamiento sobre el fenómeno de no reflujo75. Mewton et al.76 estudiaron pacientes con elevación del ST mayor a 0,1 mV en dos derivaciones continuas que fueron sometidos a angioplastia primaria. Las áreas de infarto y de no reflujo fueron medidas usando resonancia magnética con gadolinio. Este estudio aleatorizado demostró que el poscondicionamiento realizado durante la angioplastia (4 ciclos de 1 minuto cada uno), aplicado en pacientes con STEMI, logró una reducción significativa del no reflujo. A su vez, este efecto protector se asoció con una reducción en el tamaño del infarto.

Analizando los diferentes estudios en Fase 2 realizados hasta la fecha, nueve han confirmado una reducción significativa de la liberación de CPKmb o de troponina en pacientes sometidos a angioplastia y poscondicionamiento, en comparación con los que recibieron el tratamiento convencional77,78. Un estudio demostró un beneficio sostenido durante 6 meses después del infarto, el cual se evidencia a través de una mejoría progresiva de la fracción de eyección79.

Wei et al. realizaron un metaanálisis para investigar la evidencia actual que existe sobre el poscondicionamiento en pacientes sometidos a angioplastia primaria80. Analizaron trece estudios que compararon al poscondicionamiento con el procedimiento habitual. Los autores concluyeron que el poscondicionamiento presenta un efecto protector sobre el corazón isquémico, particularmente en pacientes con elevación del segmento ST. En un metaanálisis similar que incluye 10 ensayos aleatorios con 560 pacientes, se observó que el poscondicionamiento realizado durante la angioplastia reduce el tamaño de infarto y mejora la fracción de eyección en pacientes con STEMI. Tales efectos beneficiosos fueron más significativos en las personas jóvenes del sexo femenino o cuando se utilizaron las técnicas de colocación de stents directos81. La técnica de stent directo ha presentado una incidencia más baja de microémbolos82-84 con lo cual su utilización podría eliminar la posible microembolización inducida por el poscondicionamiento.

A pesar de que los resultados son prometedores, debemos ser cautelosos porque los estudios en pacientes presentan diferencias sustanciales con aquellos realizados en animales de laboratorio, particularmente debido a diferencias en la circulación colateral y en las zonas de riesgo. En consecuencia, todos estos hallazgos deben ser corroborados con más estudios clínicos que se realicen con mayor cantidad de pacientes. Sus resultados deberían responder a algunas de las siguientes preguntas: a) ¿El efecto beneficioso del poscondicionamiento persiste en pacientes con enfermedad coronarias y comorbilidades?, b) ¿Se traduce el efecto del poscondicionamiento en una mejora de la función ventricular, remodelado ventricular y esperanza de vida de los pacientes?, c) ¿Es una estrategia que podría ser utilizada en todos los pacientes con infarto agudo de miocardio?

Esperemos que los resultados del estudio en fase 3 DANAMI-3 (DANish Study of Optimal Acute Treatment of Patients With ST-elevation Myocardial Infarction. ClinicalTrials.gov identificador: NCT01435408)85 que se está desarrollando actualmente pueda responder algunas de estas preguntas críticas.

CONCLUSIONES

A pesar de los avances que se han logrado en las últimas décadas en cuanto al conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que conducen al daño por isquemia/reperfusión, algunos resultados siguen siendo controvertidos y todavía se desconocen mucho de los factores implicados.

Distintos tipos de intervenciones (farmacológicas o mecánicas) aplicadas durante la reperfusión precoz han demostrado que es posible reducir el tamaño de infarto. Entre ellas, el poscondicionamiento isquémico, el cual representa una maniobra mecánica que, aplicada en los primeros minutos de la reperfusión, reduce el tamaño del infarto, la tasa de apoptosis y atenúa la disfunción endotelial. De esta manera, el tratamiento del daño ocasionado por isquemia/reperfusión con un protocolo de poscondicionamiento podría ser una oportunidad para disminuir la muerte celular, y en consecuencia mejorar el pronóstico de los pacientes con infarto de miocardio sometido a reperfusión. Sin embargo, es necesaria una investigación intensa para poder trasladar estos conocimientos a la práctica clínica en pacientes con infarto agudo de miocardio.

AGRADECIMIENTOS

A la Universidad de Buenos Aires: este trabajo fue apoyado por Grant (UBACYT B069), la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (05 / PICT13069; 06 / PICT01071).

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Poscondicionamiento isquémico: mecanismos, comorbilidades y posible aplicación clínica

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