Figura 1. Tasas de falsos positivos y falsos negativos de varios umbrales de diagnóstico de NT-proB...

Introducción

La obesidad es una epidemia global con profundas repercusiones en la salud cardiovascular, especialmente en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC). No está claro si el sobrepeso y grados menores de obesidad también suponen un riesgo.

La intrincada relación bidireccional entre estas dos condiciones genera un círculo vicioso que desafía el diagnóstico y el tratamiento.

La obesidad no solo predispone a la IC, sino que también moldea su presentación clínica, la respuesta a las terapias y el pronóstico; una comprensión integral de esta interacción, resulta crucial para los cardiólogos y demás profesionales de la salud. Estudios epidemiológicos robustos han demostrado una clara asociación entre el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de IC.

Discusión

La influencia de la obesidad en el pronóstico de la IC, particularmente en la insuficiencia cardíaca con FEVI reducida (ICFEr), ha generado controversia debido a la observación de una aparente “paradoja de la obesidad”. Este fenómeno, reportado en numerosos estudios, sugiere que un mayor IMC podría asociarse con una menor mortalidad en pacientes con ICFEr, contradiciendo la relación directa esperada. Esta aparente contradicción ha llevado a cuestionar la validez del IMC como único indicador de riesgo en este contexto, dado que no discrimina entre masa muscular, grasa y ósea, ni refleja la distribución de la grasa corporal, factores que influyen en el riesgo cardiometabólico. Es fundamental recalcar que la paradoja de la obesidad no implica que la obesidad sea beneficiosa para la IC. La prevención de la obesidad sigue siendo crucial para disminuir la incidencia de IC y otras enfermedades cardiovasculares.

Es por esta razón que se han propuesto otros índices antropométricos que buscan una mejor caracterización de la adiposidad. En este contexto, un estudio desarrollado por Butt et al. analizó el valor pronóstico del IMC y otros índices antropométricos en una cohorte de pacientes con ICFEr no isquémica del estudio DANISH buscando aclarar la compleja interacción entre obesidad e ICFEr y sus implicaciones pronósticas, con un seguimiento a largo plazo (mediana de 9,5 años) en pacientes con ICFEr no isquémica. El estudio examinó la relación entre diversas medidas antropométricas y la mortalidad. Los resultados revelaron una relación en forma de J entre el IMC y la mortalidad, con la menor mortalidad observada en pacientes con un IMC alrededor de 25 kg/m², y una mayor mortalidad en los extremos del IMC (< 20 y >30 kg/m²).

Los hallazgos hasta aquí mencionados subrayan la necesidad de individualizar el manejo del peso, teniendo en cuenta la presencia de comorbilidades y la posible pérdida de peso no intencional.

La grasa visceral se asocia con mayor inflamación y resistencia a la insulina en comparación con la grasa subcutánea. Por ello, se han propuesto otros índices antropométricos como la relación cintura-cadera, la relación cintura-altura y el índice de conicidad, que buscan una mejor caracterización de la composición corporal.

Por cada aumento de una unidad en el IMC, el riesgo de desarrollar IC se incrementa significativamente, con un impacto aún mayor en las mujeres.

Esta asociación se ve exacerbada por la frecuente coexistencia de otros factores de riesgo cardiometabólicos en pacientes con obesidad, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia, la enfermedad renal crónica, la cardiopatía isquémica y la fibrilación auricular. Esta compleja constelación de comorbilidades demanda un abordaje integral y personalizado.

Los mecanismos fisiopatológicos que enlazan la obesidad con la IC son multifactoriales. Más allá de los factores de riesgo tradicionales, como la sobrecarga hemodinámica, la disfunción diastólica y el remodelado cardíaco adverso, investigaciones recientes han resaltado el papel crucial del tejido adiposo visceral, que contribuye al desarrollo de aterosclerosis (por disfunción endotelial, aumento de moléculas de expresión, formación de células espumosas, proliferación de células musculares lisas) y trombosis (inflamación, ruptura de placa).

El tejido adiposo, lejos de ser inerte, es un órgano endocrino que, en condiciones de obesidad, sufre alteraciones importantes. La inflamación crónica de bajo grado, la secreción alterada de adipocinas y la disfunción de diferentes depósitos adiposos (visceral, subcutáneo y epicárdico) contribuyen al desarrollo y la progresión de la IC.

El tejido adiposo perivascular produce alteraciones estructurales mecánicas, inflamación local, disfunción vascular, remodelado vascular, infiltrado de macrófagos en lesiones ateroescleróticas y rarefacción microvascular con disminución en la circulación capilar. El tejido adiposo hipertrófico exacerba la reacción inflamatoria en la matriz extracelular.

A su vez, la grasa intramiocárdica genera alteración del metabolismo en el miocardiocito, disfunción diastólica, hipertrofia ventricular izquierda y remodelado del ventrículo izquierdo, todos factores que pueden terminar en el desarrollo de IC.

El tejido adiposo epicárdico, ubicado en estrecha proximidad con el miocardio, es un tipo de tejido adiposo de interés particular en el estudio de la IC debido a sus propiedades metabólicas e inmunológicas únicas. En condiciones de obesidad, el tejido adiposo epicárdico se expande principalmente mediante hiperplasia y no por hipertrofia, manteniendo un tamaño de adipocitos constante. Este tejido presenta una alta densidad capilar, lo que favorece el acceso del corazón a fuentes energéticas como los ácidos grasos libres. Sin embargo, en obesidad, el tejido adiposo epicárdico aumenta la secreción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6, la interleucina-1 beta y el factor de necrosis tumoral, lo que puede inducir inflamación local y contribuir al remodelado cardíaco, afectando negativamente la función de los cardiomiocitos y favoreciendo la fibrosis cardíaca.

La proximidad del tejido adiposo epicárdico al miocardio permite la infiltración de lípidos en el tejido cardíaco, lo que contribuye a la lipotoxicidad. Esta condición se caracteriza por la acumulación de triglicéridos en el miocardio, que el corazón no puede metabolizar eficientemente y se asocia al desarrollo de disfunción miocárdica.

La acumulación excesiva de tejido adiposo epicárdico puede ejercer una compresión mecánica sobre el corazón, limitando su capacidad de llenado durante la diástole. Este fenómeno, similar a la pericarditis constrictiva, aumenta las presiones intracardíacas y se ha vinculado a características de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp).

En el organismo coexisten tres depósitos principales de tejido adiposo que se han estudiado con mayor frecuencia en relación con la enfermedad cardiometabólica: el tejido adiposo marrón supraclavicular/del cuello profundo (BAT), el tejido adiposo visceral omental (VAT) y el tejido adiposo subcutáneo gluteofemoral.

El VAT incluye los depósitos intraperitoneales (omental y mesentérico), que drenan en la vena porta hepática. También incluye el retroperitoneal, que se encuentra detrás del espacio abdominal, en la cavidad peritoneal donde se encuentra el depósito adiposo perirrenal. Si bien la grasa perirrenal se clasifica como un depósito adiposo marrón y se ha observado con frecuencia que se activa junto con las regiones supraclavicular y del cuello profundo, la grasa omental y mesentérica no son termogénicas en condiciones normales. Esto concuerda con la observación de que todo el compartimento visceral puede diferenciarse en grasa altamente termogénica durante afecciones patológicas como el feocromocitoma.

Curiosamente, los progenitores adiposos aislados del tejido adiposo omental muestran un perfil de transcripción más inmunogénico y se comprometen menos con la diferenciación adipogénica en comparación con los adipocitos subcutáneos. In vivo, el depósito omental está altamente vascularizado y parece desempeñar un papel importante en la movilización de la defensa inmunitaria contra patógenos, así como durante la inflamación no infecciosa. Durante estas condiciones, la grasa omental se reubica en el área afectada y la encapsula. Se ha observado un aumento dramático en el número de células inmunitarias en el omento que se adhiere al sitio inflamado y/o infectado. Durante la enfermedad cardiometabólica inducida por la obesidad, típicamente ocurre una expansión del almacenamiento ectópico de grasa en los depósitos viscerales. Esta acumulación de grasa se asocia con una inflamación crónica de bajo grado, caracterizada por una mayor infiltración y residencia de células inmunitarias proinflamatorias en el tejido adiposo.

Es importante destacar que las citoquinas inflamatorias, incluido el TNF, tienen efectos inhibidores sobre la adipogénesis, y un tejido adiposo inflamado puede, por lo tanto, afectar la adipogénesis saludable y acelerar aún más el almacenamiento ectópico de grasa. Aún no se ha explorado en gran medida si este mayor almacenamiento ectópico de grasa a su vez dificulta la capacidad del tejido adiposo omental para reaccionar adecuadamente a la infección y regular la inflamación.

La razón detrás del almacenamiento ectópico de grasa en los depósitos viscerales podría estar relacionada con una adipogénesis subcutánea disfuncional, la expansión y la señalización en respuesta a la ingesta excesiva de energía.

La insulina estimula la lipogénesis y desempeña un papel importante en la adipogénesis. En consecuencia, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 se asocian con la senescencia prematura de las células adiposas junto con la adipogénesis reducida. La capacidad adipogénica reducida a su vez se asocia con una mayor hipertrofia de los adipocitos, que se correlacionan con niveles elevados de insulina en plasma y una menor sensibilidad a esta hormona.

En las mujeres, el estrógeno promueve la adipogénesis específicamente en el depósito gluteofemoral debido a una mayor expresión del receptor de estrógeno en las células progenitoras adiposas gluteofemorales, al tiempo que inhibe la acumulación de grasa en las regiones viscerales. En consecuencia, el desarrollo de IC asociada a obesidad aumentaría drásticamente después de la menopausia.

En conclusión, preservar la funcionalidad y la capacidad de almacenamiento seguro y sostenido de ácidos grasos libres en el depósito adiposo subcutáneo es fundamental para evitar la acumulación ectópica de grasa en las regiones viscerales y así prevenir el desarrollo de IC por esta causa. La capacidad individual para expandir el tejido adiposo subcutáneo antes de alcanzar el agotamiento y la disfunción del tejido adiposo es una posible explicación de por qué la obesidad no siempre conduce al desarrollo de patología.

Fármacos como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 y los agonistas del receptor de péptido 1 similar al glucagón han demostrado beneficios en pacientes con ICFEp, mejorando su calidad de vida y reduciendo hospitalizaciones. Estos fármacos podrían actuar reduciendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros en el tejido adiposo epicárdico, reduciendo la inflamación y el estrés oxidativo en los cardiomiocitos.

La obesidad también se asocia con alteraciones en la microbiota intestinal, lo que conduce a una mayor permeabilidad de la barrera intestinal y a la translocación de productos bacterianos, intensificando aún más la inflamación sistémica. La disfunción mitocondrial, con el consecuente aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), también desempeña un papel importante en el estrés oxidativo y la disfunción miocárdica.

El diagnóstico precoz de la IC en pacientes obesos presenta desafíos particulares. La interpretación de los péptidos natriuréticos se ve dificultada por su infraestimación en pacientes con obesidad, lo que puede retrasar el diagnóstico. Por ello, se ha propuesto ajustar los umbrales diagnósticos, especialmente para el NT-proBNP, considerando valores más bajos para descartar IC en presencia de obesidad grave. No obstante, la decisión diagnóstica final debe basarse en una evaluación clínica integral que incluya la historia clínica, el examen físico, los resultados del electrocardiograma y las pruebas de imagen.

En un trabajo recientemente publicado, el umbral actual recomendado para descartar ICFEp (< 125 pg/ml) mostró una sensibilidad del 82% con un IMC < 35 kg/m², disminuyendo al 67% con un IMC ≥35 kg/m². Un umbral más bajo (< 50 pg/ml) mostró buena sensibilidad con un IMC < 35 kg/m² (97%), con una modesta disminución en sensibilidad con un IMC ≥35 kg/m² (86%). El umbral para confirmar ICFEp (≥500 pg/ml) tuvo una especificidad del 85% con un IMC < 35 kg/m² y del 100% con un IMC ≥35 kg/m². Los umbrales más bajos (≥220 pg/ml) proporcionaron buena especificidad en pacientes con IMC ≥35 kg/m² (Figura 1).

La ecocardiografía continúa siendo la técnica de imagen de primera línea para evaluar la estructura y función cardíacas, mientras que la resonancia magnética cardíaca (RMC) proporciona información más detallada sobre la composición del miocardio y la presencia de fibrosis, aunque su accesibilidad puede ser limitada en pacientes con obesidad mórbida debido a las restricciones de peso de los equipos.

El síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHOS), una comorbilidad frecuente en pacientes con obesidad, también contribuye al desarrollo y la progresión de la IC. La fibrilación auricular, otra arritmia común en pacientes obesos, aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos y empeora el pronóstico de la IC.

El manejo de la IC en pacientes obesos exige un enfoque multidisciplinario que combine modificaciones en el estilo de vida, tratamiento farmacológico y, en casos seleccionados, intervenciones más invasivas, como la cirugía bariátrica.

Las modificaciones en el estilo de vida, que incluyen una dieta saludable, ejercicio regular y apoyo psicológico mediante técnicas cognitivo-conductuales, son fundamentales para lograr una pérdida de peso sostenible y mejorar los factores de riesgo cardiometabólicos.

En cuanto al tratamiento farmacológico, los agonistas del receptor GLP-1 (arGLP-1) han demostrado beneficios tanto en la reducción de peso como en la mejora de los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad.

Estudios como los ensayos STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM han ampliado el uso de los arGLP-1 a pacientes con ICFEp, mostrando mejoras significativas en la calidad de vida y la capacidad funcional.

En este contexto, el estudio STEP-HFpEF investigó el efecto de la semaglutida, un agonista del receptor GLP-1, en pacientes con ICFEp y obesidad. Este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a pacientes con FEVI ≥45%, IMC ≥30 kg/m² y sin diabetes tipo 2, estratificándolos en tres grupos según la FEVI basal: 45-49%, 50-59% y ≥60%. Los resultados mostraron que la semaglutida mejoró consistentemente los síntomas de IC, las limitaciones físicas, la capacidad de ejercicio y redujo el peso corporal y la inflamación en los tres grupos de FEVI. Estos hallazgos son consistentes con los beneficios observados con los inhibidores SGLT2 en todo el espectro de FEVI y, de hecho, la magnitud de las mejoras con semaglutida fue mayor que la observada con otros tratamientos en ensayos previos de ICFEp, probablemente debido a los efectos combinados de la pérdida de peso y otros mecanismos independientes.

Estos resultados tienen importantes implicaciones clínicas. El estudio refuerza la importancia de abordar la obesidad como un factor modificable en pacientes con insuficiencia cardíaca, independientemente de la FEVI. La semaglutida, a través de la pérdida de peso y la reducción de la inflamación, podría mejorar significativamente los resultados en estos pacientes. Asimismo, se abre la posibilidad de utilizar terapias combinadas con diferentes mecanismos de acción, como la combinación de semaglutida con inhibidores SGLT2, para un abordaje más integral de la enfermedad.

Este estudio, junto con el SELECT, sugiere un efecto beneficioso en la reducción de eventos de IC. Aunque el SELECT no demostró una reducción estadísticamente significativa en eventos de IC debido a su diseño de análisis, se observó una tendencia a la baja. En resumen, el control del peso, especialmente mediante farmacoterapia con análogos de GLP-1, emerge como una estrategia prometedora para el manejo de la IC asociada a la obesidad.

Dentro de los nuevos tratamientos farmacológicos se encuentran los agonistas duales GLP-1 y GIP como tirzepatide. En el subestudio SUMMIT CMR se evaluaron los efectos sobre la estructura y función ventricular izquierda en pacientes con IC y obesidad; el objetivo fue evaluar los efectos de dicha droga sobre la estructura y función cardíacas en pacientes con ICFEp y obesidad, con la hipótesis de que reduciría la masa del ventrículo izquierdo (VI) y el tejido adiposo epicárdico (TAE). Este subanálisis realizó RMC en 106 pacientes con ICFEp y obesidad que se sometieron a RMC al inicio y a las 52 semanas, y recibían tirzepatida o placebo. Se midió la masa del VI, los volúmenes del VI y la aurícula izquierda (AI), y el tejido adiposo paracardíaco (que incluye el TAE y el tejido adiposo pericárdico). Como resultado se observó una reducción significativa de la masa del VI en el grupo tratado con tirzepatida en comparación con el placebo (reducción de 11 g ajustada por placebo, p=0,004). La tirzepatida también redujo significativamente el tejido adiposo paracardíaco en comparación con el placebo (reducción de 45 ml ajustada por placebo, p< 0,001). Esta reducción se debió principalmente a la disminución del tejido adiposo pericárdico. La reducción de la masa del VI se correlacionó con la pérdida de peso y tendió a correlacionarse con la disminución de la circunferencia de la cintura y la presión arterial. También se correlacionó con cambios en los volúmenes del VI y la AI. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en los volúmenes del VI al final de la sístole, la función global o regional del VI, ni en los volúmenes, la función o la deformación de la AI.

La cirugía bariátrica puede ser una opción terapéutica eficaz para pacientes con obesidad mórbida e IC. Existen dos tipos de abordajes, ambos predominantemente realizados por vía laparoscópica: por un lado, la manga gástrica, en el que se reduce el tamaño del estómago; y por el otro, el bypass en Y de Roux, que es mixto (restrictivo y malabsortivo) dado que se reduce el tamaño del estómago a una pequeña bolsa que queda conectada al intestino delgado excluyendo el resto. Dichas técnicas quirúrgicas fueron comparadas en el estudio STAMPEDE contra intervenciones en estilos de vida para el tratamiento de pacientes con obesidad (IMC >27 kg/m2) y diabetes tipo 2 (HBA1C >7%) y demostraron lograr al año mayor reducción del peso, un mejor control glucémico, mayor reducción del colesterol como de triglicéridos, reducción de la tensión arterial y aumento de la calidad de vida en comparación de las intervenciones en estilos de vida solas. Todos estos cambios se mantuvieron durante el período de seguimiento de cinco años, lo cual convirtió a estas dos terapéuticas en las primeras en lograr un control del peso de forma sostenida.

En la actualidad solo se cuenta con estudios observacionales que vinculan a la cirugía con reducción de eventos cardiovasculares en el seguimiento aunque ningún ensayo clínico ha probado esta asociación.

La cirugía bariátrica por lo tanto, puede ser una opción terapéutica eficaz para pacientes con obesidad mórbida e IC refractaria a otros tratamientos, especialmente aquellos con un IMC ≥35 kg/m² con comorbilidades graves o IMC ≥40 kg/m².

Conclusiones

A pesar de los avances en la comprensión y el manejo de la obesidad y la IC, persisten importantes desafíos. La heterogeneidad de la población de pacientes, la baja adherencia a los tratamientos a largo plazo y la falta de evidencia sólida en subgrupos específicos requieren más investigación. Se necesitan estudios que evalúen el impacto de las intervenciones intensivas en el estilo de vida sobre los eventos cardiovasculares mayores y que identifiquen estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento.

La obesidad es una enfermedad crónica en continuo crecimiento y guarda una íntima relación con el desarrollo de ICFEp, dando origen a un fenotipo particular caracterizado por una mayor carga de síntomas, peor clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), menor tolerancia al ejercicio, más limitaciones físicas e internaciones que su contrapartida en pacientes no obesos.

El desarrollo de nuevos fármacos para el control del peso ha traído consigo resultados alentadores tanto para el tratamiento de la obesidad como también en el abordaje de la IC asociada a esta. Sin embargo, para que estas terapias sean efectivas, es imprescindible que logremos identificar a los pacientes obesos con riesgo elevado de desarrollar IC y si bien se ha tratado de sortear los desafíos que implica el diagnóstico en este grupo de pacientes mediante el desarrollo de scores y pruebas de valoración en el esfuerzo, debemos plantearnos que el principal desafío a resolver como cardiólogos clínicos es mejorar la sospecha de la enfermedad en el obeso ya que de lo contrario ninguna prueba por más sensible y específica va a lograr mejorar su diagnóstico.

Reconocer la fisiopatología de esta enfermedad y cómo se producen los cambios inflamatorios y metabólicos que condiciona es un primer paso para desarrollar nuevos abordajes terapéuticos. Todavía nos queda un camino por recorrer para identificar objetivos de tratamiento que puedan mejorar el pronóstico de estos pacientes.

En conclusión, la convergencia de la obesidad y la IC representa un desafío complejo y creciente para la cardiología. Un enfoque integral que abarque la prevención, el diagnóstico temprano, el tratamiento personalizado y la investigación continua es esencial para mejorar el pronóstico de estos pacientes y reducir la carga de estas dos importantes pandemias.

1. Butler J, Shah SJ, Petrie MC, Borlaug BA, Abildstrøm SZ, Davies MJ, et al. Semaglutide vs. placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomized trials. Lancet. 2024;403(10437):1635-1648.

2. Mueller C, McDonald K, de Boer RA, Maisel A, Cleland JGF, Kozhuharov N, et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations. Eur J Heart Fail. 2019;21(6):715-731.

3. Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, Blüher M, Gorter TM, Hanssen H, et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. European Heart Journal. 2024;45(38):4063-4098.

4. Vest AR, Schauer PR, Rodgers JE, Sanderson E, LaChute CL, Seltz J, et al. Obesity and Weight Loss Strategies for Patients With Heart Failure. JACC Heart Fail. 2024;12(9):1509-1527.

5. Dronkers J, van Veldhuisen D, van derMeer P, Meems LMG. Heart Failure and Obesity: Unraveling Molecular Mechanisms of Excess Adipose Tissue. J Am Coll Cardiol. 2024;84(17):1666-1677.

6. Javed Butler, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, Davies MJ, Kitzman DW, Petrie MC, et al. Semaglutide in Patients With Obesity and Heart Failure Across Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2023;82(22):2087-2096.

7. Packer M. Epicardial Adipose Tissue May Mediate Deleterious Effects of Obesity and Inflammation on the Myocardium. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2360-2372.

8. Packer M. Do most patients with obesity or type 2 diabetes, and atrial fibrillation, also have un diagnosed heart failure? A critical conceptual framework for understanding mechanisms and improving diagnosis and treatment. Eur J Heart Fail. 2020;22(2):214-227.

9. Kambic T, Lavie CJ, Eijsvogels TMH. Seeking synergy for novel weight- and glucose-lowering pharmaco therapy and exercise training in heart failure patients with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2024;45(11):861-863.

10. Arterburn DE, Telem DA, Kushner RF, Courcoulas AP. Benefits and Risks of Bariatric Surgery in Adults: A Review. 2020;324(9):879-887.

11. Harraca JL, Grigaites AL, Duartez PM, Ackermann MA, Quevedo P, Musso C, et al. Consenso Argentino Intersociedades de Cirugía Bariátrica y Metabólica. Rev Argent Cir. 2021;113:1-70.

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Obesidad e insuficiencia cardíaca: una pandemia convergente que exige nuevas estrategias integrales

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