Figura 1. Mecanismos implicados en la progresión de la isquemia en la MCH. Modificado de: Coleman J...

Figura 2. Resonancia magnética cardíaca en la miocardiopatía hipertrófica. Espectro morfológico...

Figura 3. Recomendación para la evaluación y pruebas clínicas iniciales para pacientes con sospec...

Figura 4. A) Perfiles clínicos y vías de pronóstico en todo el espectro de la MCH. Los pacientes ...

Figura 5. Imágenes de miocardio en secuencias T1 mapping nativo (fila superior), imágenes de fracc...

Figura 6. Ejemplos de mapa de dispersión global en 4 pacientes con MCH. A la izquierda se muestran ...

Introducción

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la cardiopatía genética más prevalente y una de las principales causas de muerte súbita (MS) en individuos jóvenes y aparentemente sanos1,2. La característica impredecible de este evento y su impacto clínico ha posicionado a la prevención primaria como uno de los pilares fundamentales en el manejo de este grupo de pacientes. Si bien las estrategias farmacológicas iniciales no demostraron un beneficio consistente en la reducción de eventos arrítmicos fatales, la introducción del cardiodesfibrilador im Pero esto es un complemento, no un tratamiento específico comparable a ISRS o TCC. plantable (CDI) modificó el pronóstico de los pacientes con MCH de alto riesgo, consolidándose como la intervención más eficaz para la prevención de la MS3.

No obstante, la indicación del CDI continúa siendo motivo de debate debido a las limitaciones existentes en los scores para la estratificación del riesgo disponibles en la actualidad4-6 y a las discrepancias entre las distintas guías y consensos internacionales. En este escenario, la resonancia magnética cardíaca (RMC) ha adquirido un rol creciente, particularmente a través de la detección y cuantificación de fibrosis miocárdica mediante el realce tardío con gadolinio (RTG), como potencial marcador pronóstico independiente. La presente monografía tiene como objetivo analizar el papel de la RMC en la estratificación del riesgo de MS en pacientes con MCH intentando responder las siguientes preguntas: ¿Por qué se estableció como punto de corte 15% de RTG como predictor de MS? ¿Qué técnica es más conveniente para cuantificar la fibrosis miocárdica? Además del RTG, ¿Qué otros métodos por imágenes podrían ser útiles para valorar el riesgo de MS?

Definición

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define como el aumento del espesor o la masa de la pared del ventrículo izquierdo (con o sin hipertrofia del ventrículo derecho), que no se explica únicamente por anomalías de la carga7.

Para establecer un diagnóstico clínico de MCH en pacientes adultos, se requieren técnicas de imágenes como ecocardiografía o resonancia magnética cardíaca (RMC) que evidencie un espesor telediastólico máximo mayor o igual a 15 mm en cualquier parte del ventrículo izquierdo (VI), en ausencia de otra causa de hipertrofia en adultos5.

Historia y epidemiología

La estratificación del riesgo de muerte súbita (MS) ha experimentado una evolución a lo largo de la historia. En el 2003, las guías de la American College of Cardiology/Sociedad Europea de Cardiología (ACC/ESC)8 proponían una estrategia de estratificación de riesgo basada en la presencia de múltiples factores: era necesario un mínimo de 2 para identificar a los pacientes en riesgo y justificar la colación de un cardiodesfibrilador implantable (CDI), y cuanto mayor era el número de factores de riesgo mayor era el riesgo de MS. Luego, esta estrategia fue cuestionada dado que se observó una proporción significativa de descargas eléctricas efectivas del CDI (40-60%) en pacientes con un solo factor de riesgo, motivo por el cual la ESC abandonó el enfoque de múltiples factores de riesgo para la toma de decisiones con respecto al implante de CDI. La ESC en 201410 propuso un score de riesgo basado en una fórmula matemática que estima el riesgo de MS a 5 años teniendo en cuenta siete variables. Este score recibió como crítica su baja sensibilidad para detectar a pacientes en riesgo de MS3.

En 2016, se publicó el Consenso Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la MCH4, que adopta el modelo de riesgo de predicción de la ESC. Pero, para definir mejor a los pacientes de riesgo intermedio, incluyó variables para tener en cuenta como la respuesta anormal de la presión arterial al ejercicio en menores de 40 años, evidencia de extensa fibrosis por RMC y mutaciones genéticas de alto riesgo, y ante la presencia de alguna de ella considerar el implante de CDI.

En 2020, la guía AHA/ACC5 le da mayor relevancia al uso de la RMC sobre todo en pacientes de riesgo intermedio-bajo, y tiene en cuenta predictores como el RTG, la presencia de aneurisma apical y fracción de eyección (FEy) menor al 50%, lo que permitió aumentar su sensibilidad. De esta manera, estableció que la presencia de uno o más factores de riesgo era suficiente para considerar indicar un CDI como prevención primaria de MS. La crítica que recibió este modelo fue su baja especificidad, lo que conlleva una sobreindicación de CDI como prevención primaria y genera un aumento de las complicaciones asociadas a dicho dispositivo3.

Debido a las discrepancias de ambos modelos, la guía europea de prevención de muerte súbita 20222 propone una nueva estratificación para tratar de equiparar ambos modelos. Esta guía considera un modelo similar a la guía AHA/ACC 2020, pero incorpora la presencia de una o varias mutaciones sarcoméricas, RTG mayor o igual a 15% de la masa del VI, disfunción sistólica del VI y el aneurisma apical como predictores de MS en pacientes con riesgo intermedio de MS, para considerar el CDI como prevención primaria. Wang et al.11, al comparar el modelo de la ESC 2014 con el modelo ESC 2022, observaron que el modelo ESC 2022 funcionó mejor con una sensibilidad mejorada. Recientemente, la guía ESC 2023 sobre miocardiopatías6 no recomienda utilizar el criterio de la presencia de variantes sarcoméricas, el aneurisma apical o la respuesta hipotensora al ejercicio para guiar las decisiones sobre implantar un CDI como prevención primaria de personas con una puntuación de riesgo de MS baja o intermedia.

Actualmente, existen tres scores de riesgo de MS. El publicado por el consenso argentino en 2016, que se asemeja al europeo, siendo más restrictivo a la hora de indicar un CDI como prevención primaria. El algoritmo americano de la AHA/ACC 2020, que incorpora variables individuales y la sola presencia de una de ellas establece la indicación de CDI. Por otro lado, el score europeo, publicado en la guía de miocardiopatías 2023, toma el valor individual de cada una de sus variables otorgándoles un peso relativo y a su vez incorpora otros elementos condicionantes como el RTG mayor a 15% y la FEy menor a 50% en pacientes de riesgo intermedio o bajo.

En cuanto a la epidemiología, la prevalencia de MCH depende de si se consideran casos asintomáticos o sintomáticos. En casos asintomáticos, se ha informado una prevalencia de 1:500. Esta información se basa en datos recopilados originalmente hace más de 20 años en el estudio de cohorte CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adult), en el cual la prevalencia se basó en estudios ecocardiográficos poblacionales, los cuales evidenciaron que una proporción considerable de individuos afectados no contaban con un diagnóstico clínico previo. Sin embargo, los avances en la MCH, sobre todo la compresión del sustrato molecular y genético subyacente, permitieron que la prevalencia alcanzada fuera mayor si se realizaban test genéticos a los asintomáticos, alcanzando una cifra de 1:200 y, por lo tanto, 2,5 veces más que la reportada en estudio CARDIA.

Las pruebas genéticas identificaron a familiares asintomáticos, lo que permitió detectar un subgrupo nuevo de pacientes conocidos como “genotipo positivo-fenotipo negativo” (G+ P−). Estos sujetos G+ P− no eran identificables ni estaban presentes en estudios como CARDIA. El estatus G+ P- aumentaría considerablemente la prevalencia de la MCH.

La prevalencia informada de MCH sintomática es de 1:3000. Una incidencia mucho menor que la evidenciada en estudios poblacionales sistemáticos basados en diagnóstico ecocardiográfico. Esta observación respalda la opinión de que muchos pacientes con MCH no son diagnosticados a lo largo de su vida12.

La distribución de la MCH es igual por sexo, con una mayor prevalencia en la etnia afroamericana5,13.

Etiología

En la mitad de los casos, la MCH se considera una enfermedad mendeliana con herencia autosómica dominante, de penetrancia incompleta y expresividad variable.

El concepto de penetrancia incompleta hace referencia a que existen pacientes con genotipo positivo y fenotipo negativo, es decir, portadores de una variante causal pero que no manifiestan la enfermedad. Por otro lado, el concepto de expresividad variable se refiere a que entre aquellos pacientes que expresan la enfermedad existe una gran variabilidad en la edad de aparición y la gravedad de esta. Existen casos esporádicos, que se explican por mutaciones de novo (ninguno de los progenitores es portador de la mutación); en estas circunstancias, la variante puede ser transmitida a la descendencia del caso índice, mientras que la probabilidad de que sus hermanos estén afectados se reduce casi a 0. En hasta un 60% la enfermedad es causada por mutaciones en genes sarcoméricos. Un 5 a 10% es originada por otras anomalías genéticas y no genéticas, entre ellas trastornos metabólicos (enfermedad de Anderson-Fabry, enfermedad de Danon, enfermedad causada por mutaciones en el gen que codifica la subunidad γ2 de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato), trastornos mitocondriales, trastornos neuromusculares (ataxia de Friedrich, distrofia muscular del gen FHL-1), trastornos endocrinos y amiloidosis cardíaca. En un 30 a 40% de los casos no es posible identificar una mutación causal, pero esto no descarta el diagnóstico ni la base genética y heredable de la enfermedad.

Existen ocho genes sarcoméricos (ACTC1, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNI3, TNNT2 y TPM1) que se denominan genes centrales y constituyen la evidencia más consistente como causantes de la MCH. También existen pruebas sólidas de causalidad en tres genes: PLN, FLNC, ALPK3 y pruebas de moderada causalidad en cinco genes: CSRP3, TNNC1, ACTN2, JPH2 y FHOD3. Los dos genes más comunes son MYH7 y MYBPC3, identificados en el 70% de los pacientes con variante positiva.

Fisiopatología

Obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo e insuficiencia mitral

La obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo (OTSVI) se define por la presencia de un gradiente máximo del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) mayor o igual a 30 mmHg. Existen dos formas de OTSVI, la subaórtica (más frecuente) y la medioventricular. La obstrucción subaórtica, ocurre por el movimiento anterior sistólico (MAS) de la valva anterior mitral y por efecto Venturi que provoca su apoyo sobre el tabique ventricular durante la mesosístole, generando insuficiencia mitral (IM). Se ha observado alargamiento de las valvas en sujetos que tienen una mutación asociada a la MCH pero que aún no han desarrollado engrosamiento, lo que sugiere que el alargamiento mitral es una expresión fenotípica primaria de la MCH. La OTSVI es sensible a la carga y contractilidad ventricular. Por lo tanto, pueden ser necesarias maniobras de provocación en aquellos pacientes con gradientes máximos de reposo bajos o ausentes (es decir, menor a 30 mmHg) con el fin de inducir la presencia de OTSVI15.

Disfunción diastólica

La disfunción diastólica está mediada por alteraciones en la relajación ventricular debidas a un retardo en la recaptación del calcio citosólico liberado durante la sístole. Este mecanismo se da por un consumo excesivo de energía llevado a cabo por la miosina “normal”, este consumo compite con la demanda energética de la bomba calcio ATPasa dependiente del retículo sarcoplasmático (SERCA), generando un retardo en la recaptación del calcio citosólico, lo cual produce una relajación ventricular retardada. Además, la fibrosis y la hipertrofia aumentan la rigidez del miocardio que disminuye la distensibilidad ventricular y genera a lo largo del tiempo un aumento en las presiones de llenado ventricular, con el consecuente incremento en la presión de enclavamiento pulmonar4,16.

Isquemia miocárdica

Presenta una frecuencia del 30-80%4. Ocurre principalmente por disfunción microvascular con alteración de la reserva de flujo coronario, incluso en ausencia de enfermedad coronaria epicárdica. La disfunción microvascular ocurre por varios mecanismos, entre ellos: enfermedad de pequeños vasos, densidad reducida de vasos pequeños y compresión extravascular. Otros mecanismos implicados en la patogénesis son la presencia de OTSVI y de puentes miocárdicos (Figura 1). Lo que produce hipoperfusión coronaria y mayor demanda de oxígeno, ya que se requiere un mayor trabajo miocárdico para superar la obstrucción17

Disfunción autónoma

La prevalencia de disfunción autónoma es del 25%. Una de las manifestaciones es la incapacidad de aumentar la presión arterial sistólica durante el ejercicio en al menos 20 mmHg o una caída de la presión arterial sistólica >20 mmHg desde el valor máximo obtenido5,18. Esta respuesta anormal de la presión arterial al ejercicio puede deberse a dos motivos: 1) compromiso del llenado del VI secundario a taquicardia, con la incapacidad de mantener un volumen sistólico adecuado; 2) caída de la resistencia vascular periférica por un reflejo anormal del mecanorreceptor ventricular, que produce una inhibición del tono simpático en los vasos de resistencia19.

Manifestaciones clínicas

La evolución de la sintomatología es heterogénea y algunos pacientes son asintomáticos por largos períodos de tiempo. Dentro de los síntomas más característicos se encuentran: disnea de esfuerzo, dolor precordial, presíncope y síncope. Se deben principalmente a disminución del volumen sistólico4.

Diagnóstico

Lo primero que se debe establecer es un diagnóstico clínico, a través de la RMC o de la ecocardiografía, para establecer el fenotipo de miocardiopatía. El diagnóstico clínico requiere que se cumplan los siguientes criterios diagnósticos20:

• Adultos: requiere un espesor de la pared del VI mayor o igual a 15 mm en cualquier segmento miocárdico que no se explique únicamente por las condiciones de carga. Los espesores de la pared (13 a 14 mm) requieren la presencia de antecedentes familiares, hallazgos genéticos o patrones de electrocardiográficos claramente anormales.

• Niños: requiere un espesor de la pared del VI superior a 2 desviaciones estándar por encima de la media prevista (puntuación Z menor a 2).

• Familiares: el diagnóstico clínico de MCH en familiares adultos de primer grado se basa en la presencia de un espesor de la pared del VI mayor o igual a 13 mm6.

Electrocardiograma

El electrocardiograma (ECG) es anormal en el 95% de los casos de MCH4. Se recomienda realizarlo en la primera visita ante la sospecha de una miocardiopatía y debe repetirse siempre que haya un cambio en los síntomas en pacientes con un diagnóstico establecido6. Las alteraciones electrocardiográficas que sugieren MCH son signos de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), alteraciones en el segmento ST-T y la onda T, ondas Q patológicas y complejos QRS fragmentados (fQRS). Existen diferentes criterios diagnósticos para evaluar la HVI, entre ellos el índice de Cornell (puntuación positiva ≥2,8 mV para hombres y ≥2 mV para mujeres), el índice de Sokolow-Lyon (puntuación positiva ≥3,5 mV) y la puntuación de Romhilt-Estes (4 puntos para HVI probable y ≥5 puntos para HVI definitiva). Todos presentan alta especificidad, pero difieren en la sensibilidad. La presencia de fibrosis miocárdica puede afectar el voltaje de los complejos QRS y, de esta manera, los criterios de HVI determinados por el índice de Sokolow-Lyon y el índice de Cornell pierden sensibilidad. La puntuación de Romhilt-Estes fue el criterio de HVI más sensible con un 75% de sensibilidad, ya que es independiente de la extensión de la fibrosis y, a diferencia de los otros índices, considera no solo criterios de voltaje, sino también anomalías del ST-T, características de la onda P, desviaciones del eje a la izquierda, duración del QRS y deflexiones intrinsecoides retardadas. Los complejos fQRS se definieron como la presencia de una onda R adicional (R´), muescas de la onda R o muescas en el nadir de la onda S en dos derivaciones contiguas en pacientes con una duración de QRS < 120 ms. El patrón de tensión se definió como una depresión del segmento ST descendente ≥1 mm con una onda T asimétrica invertida opuesta al eje QRS en al menos dos derivaciones contiguas. Ambos patrones se asociaron a mayor cantidad de fibrosis en la RMC, mientras que el índice de Cornell fue un predictor negativo de fibrosis miocárdica (p< 0,0001). El patrón de tensión fue un predictor independiente de masa ventricular izquierda (p < 0,0001)21.

Ecocardiograma

El criterio diagnóstico es la presencia de HVI que debe ser ≥15 mm en alguna región ventricular. Deben evaluarse todos los segmentos del VI desde la base al ápex y la pared ventricular derecha. La presencia de hipertrofia ventricular asimétrica definida como una relación septum/pared posterior ≥ 1,3 está fuertemente relacionada con el diagnóstico de MCH, aunque también puede observarse en otras hipertrofias patológicas.4

En determinadas ocasiones se observa hipertrofia aislada de los músculos papilares, definida como un espesor diastólico mayor a 11 mm. Se cree que la hipertrofia aislada del músculo papilar podría representar un subtipo de MCH localizada o bien representar los estadios iniciales de una MCH. En estos casos, es útil la RMC para detectar sitios de hipertrofia subdiagnosticados con la ecocardiografía, sobre todo a nivel apical o anterolateral22.

Baratta et al.26 demostraron, en su estudio publicado en la Revista Argentina de Cardiología en el 2007, que el empleo del strain rate sistólico (SRS) permite diferenciar formas de hipertrofia del VI. En este estudio se vio que el menor valor de SRS se evidencia en pacientes con MCH, esta variable permite establecer un nivel de corte de 0,35 s–1 en la identificación de esta patología con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 85% (área bajo la curva de 0,93).

El Doppler es de utilidad para determinar la presencia de OTSVI. La presencia de un gradiente máximo en reposo ≥30 mmHg se considera MCH obstructiva. Un subgrupo de pacientes presenta OTSVI latente, es decir ante el aumento de condiciones de carga durante las maniobras de provocación. Por este motivo, a todos los pacientes se les debe realizar un ecocardiograma Doppler durante maniobra de Valsalva en sedestación y semisupinación y luego en posición erecta si no se provoca gradiente. Ante la OTSVI, puede generarse insuficiencia mitral por MAS. La determinación del mecanismo de reflujo de la IM debe ser precisa, para considerar si la miectomía o la ablación septal con alcohol son suficientes para mitigar el reflujo o se requiere corregir alguna alteración primaria de la válvula mitral. La orientación del jet de regurgitación puede orientar al mecanismo de la IM. Un jet que se dirige hacia inferior y lateral sugiere la presencia de MAS; en cambio, un jet de dirección central o de orientación anterior orienta a una anomalía primaria de la válvula mitral10.

En cuanto a la función diastólica, se recomienda evaluar diversas variables, entre ellas la relación E/e’ mayor a 14, el volumen de la AI indexado mayor a 34 ml/m2, la velocidad pico de regurgitación tricuspídea con el Doppler continuo mayor a 2,8 m/s y la velocidad de la onda A reversa en las venas pulmonares (duración Ar-A mayor o igual a 30 ms). Si la mitad de estas variables mencionadas están presentes, se trata de una disfunción diastólica grado II. La disfunción diastólica grado III está presente en un patrón de llenado mitral restrictivo (relación E/A mayor o igual a 2, tiempo de desaceleración de la onda E menor o igual 150 ms) y velocidad anular e´ reducida (septal menor a 7 cm/s, lateral menor a 10 cm/s)27.

Dentro de la evaluación de la función sistólica, lo más frecuente es una FEy normal a hiperdinámica (55 a 70%), y cuando es menor a 50% indica disfunción sistólica del VI, la cual se asocia a mayor mortalidad por todas las causas y trasplante cardíaco. Los parámetros de deformación son más sensibles que la FEy para detectar disfunción sistólica. Un valor de strain longitudinal global (GLS) -16% es predictor independiente de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares sostenidas, mortalidad por todas las causas y desarrollo de fibrilación auricular28. Wabich et al.29 demostraron que la tensión longitudinal segmentaria, en vez del GLS (con un valor de corte -12,5%), es más sensible para detectar RTG en la RMC.

Resonancia magnética cardíaca

Existen ciertas ventajas de la RMC sobre la ecocardiografía para establecer el diagnóstico y estratificar el riesgo de MS. Estas ventajas son las siguientes: 1) mayor precisión en la medición del espesor del septum interventricular; 2) identificar áreas de hipertrofia del VI que a veces no se visualizan por ecocardiografía; 3) identificar alteraciones como las criptas miocárdicas y valvas mitrales alargadas y dilatadas, presentes en portadores de mutaciones sarcoméricas pero sin HVI; 4) cuantificar la masa y función del VI; 5) mejorar la estratificación del riesgo de MS al identificar la extensión del RTG y la presencia de aneurismas apicales. Por todo lo mencionado, se establece que la RMC con contraste es un componente primordial con una clase de recomendación I nivel de evidencia B, tanto para el consenso argentino del 2016 de diagnóstico y tratamiento de MCH4, la guía AHA/ACC 2020 como para la guía ESC 2023 sobre miocardiopatías20 (Figura 2).

El RTG tiene una alta prevalencia en la MCH, algunos estudios lo estiman entre el 60 y 70%30. Según el patrón de distribución del RTG podemos establecer diagnósticos diferenciales. En la MCH, el patrón de RTG es intramiocárdico, en parches, con máxima expresión en el miocardio hipertrofiado y en los sitios de unión anterior y posterior del ventrículo derecho20. La ausencia de RTG puede ayudar a diferenciar la MCH de la hipertrofia fisiológica del deportista, sin embargo, en los deportistas jóvenes o con formas leves de MCH, el RTG puede estar ausente. En estos casos, un período de desacondicionamiento físico que logre una disminución de los espesores parietales mayor de 2 mm apoyaría el diagnóstico de corazón del deportista31.

Reconocer la MCH en pacientes con hipertensión arterial sistémica de larga evolución es un inconveniente frecuente, sobre todo cuando el espesor máximo del VI está entre 13 a 18 mm, lo que es compatible con ambas enfermedades. En estos casos, los indicios que orientan a MCH son: 1) movimiento anterior sistólico; 2) espesor septal anterior máximo mayor o igual a 18 mm; 3) patrones de hipertrofia del VI que afectan predominantemente al ápex, la pared libre anterolateral o el tabique posterior. El RTG en la hipertensión arterial sistémica es inespecífico, en cualquier segmento, y no es subendocárdico20.

Pruebas genéticas

Lo primero que debe realizarse es un diagnóstico fenotípico sobre el tipo de miocardiopatía. Una vez realizado el diagnóstico fenotípico de MCH, se deben realizar las pruebas genéticas en el caso índice. Se inicia con pruebas genéticas de primera línea, que son aquellas que incluyen un panel para genes con evidencia sólida de ser causantes de la enfermedad. Los paneles de genes incluyen 8 genes sarcoméricos (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3 y ACTC1). Con estas pruebas de primera línea, se identifica el 30% de los casos esporádicos y el 60% de los casos familiares con herencia autosómica dominante. Si existiera la sospecha de alguna fenocopia de MCH, pueden incluirse a las pruebas de primera línea los genes asociados de las fenocopias. Si las pruebas genéticas de primera línea no revelan la variante causal, puede realizarse una secuenciación del exoma, siempre y cuando informando que el rédito diagnóstico es bajo. Hasta en un 40% de los pacientes con MCH no se logra identificar la variante sarcomérica y no hay antecedentes familiares de la enfermedad. Si con las pruebas genéticas se logra identificar la variante del gen responsable, se deberá informar la patogenicidad de esa variable. Solamente cuando se haya identificado una variante P (patogénica) o PP (probablemente patogénica) en el paciente índice será posible iniciar pruebas genéticas en cascada a familiares de primer grado, dirigidas a esa mutación hallada en el caso índice. En una situación donde el familiar de primer grado haya fallecido, las pruebas en cascada se realizarán en familiares de segundo grado del paciente índice. Las pruebas en cascada tienen el objetivo de detectar a familiares que aún no tienen un fenotipo positivo pero que podrían ser portadores de la variante genética. Cuando en los familiares se detecten variantes P o PP, aquellos deberán someterse a exámenes clínicos y de imágenes a intervalos regulares. Los familiares de primer grado en quienes no se detecte la variante genética responsable de la enfermedad pueden ser dados de alta del seguimiento clínico. En caso de que no se realizara el estudio genético en el caso índice, se debería seguir a todos los familiares de primer grado con exámenes clínicos y de imágenes a intervalos regulares. El hallazgo de una VUS (variante de significado incierto) en un caso índice no debería desencadenar un estudio familiar en cascada, en ocasiones se realiza para lograr la “segregación”, es decir, permitir la interpretación de la patogenicidad de la VUS según los hallazgos en otros miembros de la familia. En estas circunstancias, hay que comunicar a los familiares que no se trata de una prueba diagnóstica, sino que su utilidad es para determinar la patogenicidad de la VUS.32

Si bien el rédito diagnóstico de las pruebas genéticas es bajo para detectar mutaciones sarcoméricas, termina siendo un modelo costo efectivo, porque aquellos familiares en quienes no se detectó la variante genética responsable de la enfermedad pueden ser dados de alta sin seguir generando gastos en estudios complementarios. Jodie et al.33 demostraron que es rentable la incorporación de pruebas genéticas en el tratamiento de las familias con MCH en comparación con el enfoque tradicional de seguimiento clínico periódico.

Algoritmo diagnóstico

A través de la historia clínica, síntomas y antecedentes familiares, surge la sospecha de una miocardiopatía. Con la RMC y/o la ecocardiografía, se establece el diagnóstico clínico de un fenotipo de miocardiopatía. Establecido el diagnóstico fenotípico de miocardiopatía, se deben realizar las pruebas genéticas para poder determinar la etiología de la miocardiopatía en el caso índice (Figura 3). Con el diagnóstico establecido, es útil definir el perfil clínico (Figura 4). Estos perfiles tienen relevancia pronóstica y determinan la estrategia terapéutica a seguir en cada paciente. Son dinámicos y están sujetos a cambios con el tiempo. La combinación de los distintos perfiles se observa únicamente en un 10% de los pacientes20.

Tratamiento

En aquellos pacientes sintomáticos con OTSVI, el tratamiento de primera línea son los betabloqueantes no vasodilatadores. La disopiramida o verapamilo/diltiazem son de segunda línea en caso de persistir sintomáticos o haya contraindicaciones para betabloqueantes. Recientemente, Dybro et al.34 publicaron el primer ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa de manera integral el efecto clínico de los betabloqueantes en pacientes sintomáticos con MCH obstructiva. El estudio demostró que el tratamiento con metoprolol redujo la OTSVI en reposo, durante el ejercicio y después del ejercicio, junto con una mejoría en los síntomas y la calidad de vida. Pueden utilizarse los diuréticos de asa o tiazídicos a dosis bajas para aliviar la disnea causada por la OTSVI, evitando la hipovolemia.

Como novedad en el tratamiento, surgen los inhibidores de la miosina adenosina trifosfatasa (ATPasa) que actúan reduciendo la formación de puentes cruzados de actina-miosina, disminuyendo la contractilidad y el consumo energético del miocardio. En el EXPLORER-HCM trial35 en MCH obstructiva sintomática, el mavacamten redujo el gradiente del TSVI a menos de 30 mmHg y mejoró la capacidad del ejercicio a clase funcional I de la NYHA (New York Heart Association) en comparación con placebo en pacientes con clase funcional II-III de la NYHA y FEy mayor a 55%, con buen perfil de seguridad. Luego, un segundo estudio, VALOR-HCM trial36, observó que el mavacamten redujo la necesidad de indicación de terapias de reducción septal. Aficamten, otro fármaco perteneciente a los inhibidores de la miosina adenosina trifosfatasa (ATPasa), demostró en el REDWOOD-HCM trial37 reducir la OTSVI y los niveles de péptidos natriuréticos en pacientes adultos con MCH obstructiva sintomática.

Los inhibidores de la miosina adenosina trifosfatasa son considerados, según la guía ESC 2023 sobre miocardiopatías, como tercera línea de tratamiento en la MCH obstructiva sintomática cuando el tratamiento médico óptimo con betabloqueantes, antagonistas cálcicos y/o disopiramida sean ineficaces o mal tolerados. No deben usarse con disopiramida, pero pueden coadministrarse con betabloqueantes o antagonistas del calcio. Además, posiblemente estén indicados en pacientes que tienen indicación de terapia de reducción septal (TRS) pero desean evitar o retrasar la cirugía o no tienen acceso6. La aplicación de mavacamten en la práctica clínica requerirá el genotipado del citocromo CYP2C19 para definir la dosis adecuada, un estrecho seguimiento con ecocardiografía para la titulación, con especial atención a la fracción de eyección del VI y la evaluación de la respuesta al tratamiento38.

En cuanto al tratamiento farmacológico para la MCH sintomática no obstructiva, el estudio MAVERICK-HCM39 evaluó la seguridad y eficacia del mavacamten. Se observó una reducción estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP y de troponina I, lo que indica una disminución del estrés de la pared del miocardio. Este estudio no tuvo poder estadístico para detectar un beneficio clínico como lo refleja el consumo de oxígeno o la clase funcional de la NYHA. Tampoco hubo una mejoría de los síntomas según lo evaluado por el Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City.

En un estudio de extensión, MAVERICK-LTE, se observó que el mavacamten a largo plazo (120 semanas) fue bien tolerado y mostró una reducción sostenida de los niveles de NT-proBNP. Los resultados demostraron que el mavacamten a largo plazo se asoció con mejoras sostenidas en los gradientes del TSVI en reposo y con Valsalva, en el índice de volumen de la AI, y en la relación E/e’ promedio. Se encuentra en marcha el ensayo de fase 3 (ODYSSEY-HCM, NCT05582395) que evalúa la eficacia clínica de este fármaco en la MCH no obstructiva40

Actualmente, se encuentra en desarrollo un ensayo clínico de fase 1b (MyPeak-1), diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la infusión de TN-201, que es la primera terapia génica en suministrar el gen MYBPC3 funcional utilizando como vector un adenovirus. En estudios preclínicos, una dosis única restableció los niveles normales de la proteína C3 fijadora de miosina. El ensayo tiene como objetivo inscribir al menos 6 pacientes con diagnóstico de MCH sintomática no obstructiva asociada a MYBPC3.

El tratamiento invasivo del TSVI (reducción septal con miectomía quirúrgica o ablación con alcohol) debe ser considerado para pacientes con OTSVI I mayor o igual a 50 mmHg y síntomas graves (clase funcional III-IV de la NYHA) y/o síncope recurrente de esfuerzo o inexplicable a pesar de un tratamiento médico óptimo. También puede ser considerado en pacientes con síntomas leves (clase funcional II de la NYHA) y regurgitación mitral relacionada con MAS, fibrilación auricular o dilatación de la aurícula izquierda de moderada a grave6.

Muerte súbita

Sustrato arrítmico

El sustrato arrítmico es multifactorial. Existe una arquitectura desorganizada de los miocitos, anomalías microvasculares que disminuyen el flujo coronario provocando isquemia miocárdica, cuya cascada final es el desarrollo de fibrosis de reemplazo. La fibrosis se convierte en el circuito de reentrada de las arritmias ventriculares que llevan a la MS y a nivel apical del VI lleva a un adelgazamiento de la pared con el desarrollo de aneurismas apicales que representan un nuevo mecanismo de reentrada con taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV). Como protagonista también aparece la disfunción autonómica, la cual está presente en hasta un 30% de los pacientes. Se cree que esta podría ser el modulador de episodios de taquicardia sinusal que preceden a la TV/FV como un posible mecanismo de eventos arritmogénicos durante el ejercicio intenso.3

Estratificación de riesgo

Score de riesgo

Con la introducción del CDI, se logró reducir la mortalidad a una tasa muy baja de 0,5% anual (más de 10 veces menor que en la era anterior al CDI). Tanto el consenso argentino de diagnóstico y tratamiento de la MCH4, como las guías americanas5 y europeas6, coinciden en utilizar predictores clínicos e imagenológicos. Los predictores clínicos incluyen la historia familiar de MS, el síncope inexplicable y la presencia de TV no sostenida. Luego se encuentran aquellos que dependen de estudios imagenológicos, como el espesor máximo de la pared del VI, el tamaño de la aurícula izquierda (AI), el gradiente en el TSVI y, actualmente, la disfunción sistólica del VI (FEy menor o igual a 50%), la presencia de aneurisma apical y el RTG mayor o igual a 15%42.

En prevención primaria de MS existen dos grandes vertientes internacionales para estratificar el riesgo. Por un lado, la guía de la AHA/ACC 2020 que está a favor de la indicación de un CDI ante la presencia de un predictor de riesgo mayor, como: historia familiar de MS, síncope inexplicable, múltiples episodios de TV no sostenida (TVNS), HVI masiva mayor o igual a 30 mm, aneurisma apical, RTG mayor o igual a 15% de la masa del VI, y FEy del VI menor a 50%.

Por otro lado, la ESC10 respalda la indicación de un CDI en presencia de múltiples predictores de riesgo. En el 2014, las directrices de la ESC introdujeron una fórmula matemática en una ecuación de regresión logística que incluye variables que resultaron ser predictores independientes de MS en al menos un análisis multivariado de supervivencia y que permite hacer una estimación cuantitativa individualizada del riesgo a 5 años. Este modelo surge a través de un estudio de cohorte longitudinal, retrospectivo y multicéntrico de 3675 pacientes, el HCM-Risk-SCD43. En dicho estudio, la puntuación HCM-Risk-SCD se compone de siete predictores, de los cuales cuatro son considerados marcadores de riesgo convencionales, y tuvieron una asociación previa independiente de MS. Estos marcadores son: el síncope inexplicable, la HVI masiva (espesor máximo de pared mayor a 30 mm), antecedentes familiares de MSC relacionada con la MCH y la TVNS. El modelo matemático resultó ser un buen predictor en pacientes con más de 1 factor riesgo convencional, lo que le confiere alta especificidad y así evitar implantar CDI innecesarios, pero demostró una predicción subóptima en pacientes sin factores de riesgo, que representan un tercio de todas las MS, lo que le confiere una baja sensibilidad. Según la puntuación HCM-Risk-SCD se establecen tres categorías de riesgo de MS a 5 años: bajo (menor a 4%: CDI no indicado), intermedio (4 a 6%: CDI podría considerarse) o alto (mayor o igual a 6%: se debe considerar el uso de CDI). Este modelo no fue estudiado y por lo tanto no debería ser utilizado en pacientes menores a 16 años, atletas de elite, individuos con fenocopias (enfermedad de Fabry) y casos sindromáticos (síndrome de Noonan). También hay que destacar ciertas limitaciones como es el caso de resultados paradójicos observado con HVI extremas mayores a 35 mm, los cuales tuvieron una tasa de MS muy baja que puede deberse a que la población de pacientes con hipertrofia extrema es muy reducida. Otra de las limitaciones fue la baja representación en pacientes mayores de 65 años, que apenas están incluidos el estudio del cual surge la fórmula matemática. El modelo tampoco tiene en cuenta a los pacientes con OTSVI inducida exclusivamente por el ejercicio ni el efecto de la miectomía o la ablación septal con alcohol y, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.

El enfoque de la Guía AHA/ACC de 20205 para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con miocardiopatía hipertrófica, propone una estrategia de predictores de riesgo mayores. Esta guía 2020 de la AHA/ACC, con respecto a la Guía ACC/AHA de 2011 para el diagnóstico y tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica, eliminó como predictor de riesgo mayor al tamaño de la AI, la respuesta anormal de la presión arterial al ejercicio y el gradiente al TSVI e incorporó el RTG mayor o igual a 15% de la masa del VI, aneurisma apical del VI y disfunción sistólica con FEy menor a 50%. El tamaño de la AI medido en modo M era considerado como predictor de riesgo en la guía AHA/ACC 2011, ya que dos estudios habían demostrado una asociación entre el riesgo de MS y el tamaño de la AI44,45. No hay datos sobre la asociación de MS y el área o volumen de la AI. La respuesta anormal de la presión arterial al ejercicio (RAPAE) puede estar relacionada a MS en pacientes menores de 40 años, esto solamente se observó en dos estudios que mostraban una asociación univariada entre la RAPAE y MS46,47. Sin embargo, Elliot et al.48, en un estudio multivariado, no lograron demostrar que la RAPAE se asocie a un incremento de la MS en menores de 40 años. Con respecto a la presencia del gradiente al TSVI, Elliot et al.48 demostraron en el análisis multivariado que la OTSVI fue un predictor independiente de MS/descargas del CDI, con 2,4 veces más de riesgo (p=0,003; IC95%: 1,4-4,4). Sin embargo, el papel de la OTSVI como predictor de mayor riesgo de MS es controversial, y se desconoce si el tratamiento pudiera llegar a disminuir el riesgo42.

Rol de la resonancia magnética cardíaca.
Realce tardío de gadolinio

El RTG es un indicador de fibrosis miocárdica, la cual se cree que es el sustrato arritmogénico de las arritmias ventriculares. Por lo que, desde el punto de vista fisiopatológico es que se ha planteado al RTG como un predictor de MS3.

Chan et al.49 fueron los primeros en establecer el punto de corte de 15% de RTG. Observaron en una cohorte de 1293 pacientes con MCH, durante un seguimiento de 3,3 años, que el riesgo de MS aumentó de manera continua con respecto a la extensión del RTG. La extensión del RTG fue un fuerte predictor de eventos, ya que el aumento del 10% del RTG se asociaba con un aumento del 40% en el riesgo relativo de MS independientemente de la edad del paciente (p=0,002). La extensión del RTG siguió siendo un predictor significativo de eventos, incluso después de excluir a pacientes con FEy menor a 50% (p=0,002). A su vez, el porcentaje de realce fue el predictor más fuerte de eventos de MS en comparación con cada uno de los factores de riesgo convencionales (antecedentes familiares de MS, síncope inexplicable, HVI masiva o TVNS) con un valor de p≤0,001 para cada comparación. Además, entre el subgrupo de pacientes con MCH considerados de bajo riesgo, el RTG mayor a 15% de la masa ventricular izquierda identificó un riesgo 2 veces mayor de eventos de MS con una probabilidad estimada de evento de 6% a los 5 años, y la ausencia de RTG se asoció con un menor riesgo de eventos (p=0,02). En este estudio, la técnica para cuantificar el RTG fue el método de cuantificación visual.

El metaanálisis publicado por Mentias et al.50 estableció como punto de corte un RTG del 15% de la masa del VI y planteó la hipótesis en la cual este valor de RTG pueda añadir un valor pronóstico adicional en pacientes con MCH con riesgo bajo (menor a 4% a 5 años) o intermedio (4 a 6% a 5 años) y FEy conservada. El cálculo de riesgo de MS se realizó según el modelo de la AHA/ACC 2011 y el score de riesgo de la ESC 2014. El método para cuantificar el RTG fue el de 6 desviaciones estándar (DE). Se evidenció que los pacientes con RTG menor a 15% de la masa del VI tuvieron un excelente pronóstico libre de eventos a los 5 años. Sin embargo, el riesgo de MS y descargas apropiadas del CDI se incrementó cuando el RTG era mayor a 15%. Se establecieron varios grupos predefinidos: pacientes sin OTSVI, con OTSVI sin ser sometidos a miectomía, y con OTSVI sometidos a miectomía. Se observó dentro de toda la muestra del estudio, que una proporción significativamente mayor de pacientes con RTG menor a 15% tuvo un evento compuesto primario a largo plazo (MS y/o descargas apropiadas del CDI) en comparación con aquellos en quienes el RTG fue menor a 15% (p< 0,001). Cuando se analizaron por separado los pacientes con y sin obstrucción no sometidos a miectomía, el punto de corte del 15% se mantuvo, pero en el subgrupo en el que se realizó miectomía, el corte a partir del cual el riesgo de eventos aumentaba era mayor a 25%. Esto sugiere un efecto positivo de la miectomía en la modulación del efecto adverso del RTG en los eventos y nos permite hacernos reflexionar si se debiera ampliar la indicación de cirugía para modificar el curso de la enfermedad y no solo considerarla como tratamiento sintomático como se plantea en las guías de prácticas clínicas.

Un metaanálisis de 5 estudios, llevado a cabo por Weng et al.51 incluyó una gran muestra de pacientes, con un total de 2993 y un seguimiento promedio de 3,7 años, en el cual se identificó de manera robusta que tanto la presencia como extensión del realce tardío es un predictor independiente de riesgo para MS. El incremento de riesgo según la presencia de RTG tuvo un odds ratio (OR) del 3,41 (IC95%: 1,97-5,94; p< 0,001). El riesgo asociado a la extensión del realce ajustado por las características basales es de hazard ratio (HR) de 1,36 veces el riesgo basal por cada aumento del 10% de VI reemplazado por RTG (IC95%: 1,10-1,69; p=0,005). Este resultado demuestra que la presencia de RTG identifica un grupo de mayor riesgo por encima de predictores de riesgo clásicos incluidos en las guías como la OTSVI, TV en Holter de 24 hs y el espesor de pared mayor a 30 mm. Identifica que el grupo de pacientes con MCH de mayor riesgo es aquel con un RTG mayor a 15% del total de masa ventricular izquierda.

Posteriormente, Todiere et al.52 publicaron un estudio multicéntrico con 354 pacientes, con un seguimiento a 3,3 años cuyo objetivo era evaluar el papel pronóstico del RTG en pacientes con un riesgo intermedio-bajo de MS según las directrices de la ESC. El método utilizado para cuantificar el RTG fue el de más de 6 DE. Los criterios de valoración principal eran eventos cardíacos graves (MS, paro cardiaco reanimado, TV sostenida y descargas apropiadas de CDI). La presencia de RTG mayor o igual 10% fue seleccionada como el mejor umbral para predecir eventos cardíacos graves con un área bajo la curva (AUC) de 0,74, especificidad 82% y sensibilidad 73%. Cuando se analizaron las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, se vio que los pacientes con extensión del RTG mayor al 10% tenían peor pronóstico que aquellos con menor extensión (p< 0,0001). El riesgo estimado a 5 años de un episodio cardíaco grave fue del 2,5% (IC95%: 0,8-4,2) en pacientes con una extensión del RTG menor a 10% y del 23,4% (IC95%: 10,2-36,5) para aquellos con una extensión del RTG mayor a 10%. En el análisis univariado, sujetos con mayor volumen telediastólico del VI, extensión del RTG mayor de 10%, mayores dimensiones de la AI e HVI extrema, están significativamente relacionados con mayor incidencia de muerte cardíaca. Cuando se realizó el análisis de regresión logística, el RTG mayor a 10% fue el único predictor independiente de eventos arrítmicos malignos y mortalidad (HR=8,8; IC95%: 2,03-37,8; p< 0,0001). Los eventos cardíacos graves pasaron del 3% al 14% en pacientes con una puntuación de riesgo intermedio y del 2% al 26% en aquellos con puntuación de riesgo bajo al utilizar como predictor el RTG mayor a 10%. De esta manera, el estudio permitió reclasificar a los pacientes de riesgo intermedio-bajo según la ESC a riesgo alto.

En el año 2021, Greulich et al.53 publicaron el primer estudio con un seguimiento a largo plazo de 10 años cuyo objetivo era evaluar el papel del RTG en la estratificación de riesgo de MS en comparación con la puntuación de riesgo de la ESC y los factores de riesgo mayores de la AHA/ACC. El método utilizado para cuantificar el RTG fue mayor o igual a 2 DE. Se estimó el riesgo a 5 años en base a las directrices de la ESC 2014 y todos fueron de bajo riesgo. Utilizaron como punto de corte RTG mayor a 5%, y este umbral fue predictor de riesgo de MS a largo plazo. Se evidenció que el riesgo aumentaba 12 veces con un valor predictivo negativo (VPN) de 0,98. En el análisis multivariado resultó que ni el score de riesgo ESC ni ninguno de los factores de riesgo considerados mayores se asociaron a riesgo a largo plazo, pero sí lo hizo la FEy, el índice de masa del VI indexado y el RTG mayor a 5%. Cuando se analizó la supervivencia libre de eventos, se vio que los pacientes con RTG mayor a 5% sufrían una reducción en la supervivencia libre de eventos. A los 5 años, los eventos de MS eran de 2,3%, a los 10 años del 4,8%, y a los 15 años del 15,7% según el riesgo ESC. Observándose un claro aumento del porcentaje de MS a largo plazo. Además, si agregamos el RTG mayor a 5% para estratificar el riesgo, la tasa de eventos de aumenta. A 5 años, la tasa de eventos de MS aumenta a 5,5%, a 10 años a 13% y a 15 años a 33,3%. Es decir, a los 15 años 1 de cada 3 fallecerá de MS de los aquellos pacientes que tengan RTG mayor a 5%. A su vez, al bajar el punto de corte del RTG a 5%, también se observó una reducción del número necesario a tratar (NNT). El NNT sin tener en cuenta el RTG mayor a 5%, es de 54 a los 5 años, 46 a los 10 años y de 24 a los 15 años. Y el NNT teniendo en cuenta el RTG mayor a 5%, disminuyó a 18 a los 5 años a 7,7 a los 10 años y 3 a los 15 años. El estudio concluye que la utilización del RTG mayor a 5% en la estratificación de riesgo de MS predice eventos y disminuye el NNT, tanto a mediano como a largo plazo.

Continuando con la teoría de que el RTG representa el sustrato arritmogénico fibrótico, Wang et al.11 demostraron que en pacientes de bajo riesgo según Risk-SCD, un punto de corte de RTG mayor o igual a 5% se asoció a un riesgo 7 veces mayor de MS en comparación con pacientes sin RTG o RTG menor a 5%, lo que sugiere que el riesgo de arritmia maligna aumenta significativamente una vez que la cantidad de fibrosis supera el 5%. Estos hallazgos coinciden con los demostrados anteriormente por Greulich et al.53, que también defendieron el punto de corte de RTG mayor a 5%, para que estos pacientes tengan un monitoreo más estrecho y ser considerados para implante de CDI como prevención primaria de MS. A su vez, Wang et al.11 demostraron que el modelo de la ESC 2022 funcionó mejor que el de a ESC 2014, la sensibilidad aumento del 43,5% al 76,1% y además aumentaron los valores predictivos negativos (VPN) y positivos (VPP). El aumento de los valores predictivos indicó que más pacientes de alto riesgo recibirían correctamente una terapia apropiada con CDI sin dejar a demasiados pacientes de bajo riesgo expuestos a implantes innecesarios.

Una cuestión por considerar es la técnica con la que se cuantifica el RTG, ya que sigue existiendo controversia con la técnica de 2 DE, único método validado frente a la necropsia, aunque todos los métodos tengan una precisión comparable en la predicción de MS en pacientes con MCH. Harrigan et al.54 evaluaron cuál era la técnica más reproducible para cuantificar el RTG. Determinaron primero mediante estimación visual la presencia y cantidad de RTG y luego con umbrales de escalas de grises de 2 DE, 4 DE y 6 DE por encima de la intensidad de señal media para el miocardio remoto normal.

Se observó que todos los umbrales de escala de grises se correlacionaron significativamente con la evaluación visual pero el umbral de 6 DE tuvo la correlación más fuerte (p< 0,0001) en comparación con los umbrales de 2 DE y 4 DE por encima de la media. A su vez, en comparación con la evaluación visual, el umbral de 6 DE tuvo menos variabilidad intra- e interobservador. De esta manera, se determinó que el umbral semiautomático de 6 DE tiene la aproximación más cercana a la extensión de RTG identificada con evaluación visual y es reproducible, por lo que el autor sugiere utilizar dicho método para cuantificar el RTG en pacientes con MCH.

Kiaos et al.55 publicaron un metaanálisis en el que, entre los estudios incluidos, dos cuantificaron el RTG por método manual, siete por la técnica de 6 DE, uno utilizó la técnica de 4 DE y un estudio utilizó la técnica de 2 DE. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la predicción de la MS entre estos 4 modelos (p=0,443).

Mapa de dispersión del realce tardío de gadolinio

Una nueva herramienta de análisis de la RMC es el score de dispersión global del realce (GDS). El GDS es un marcador cuantitativo de la textura del RTG que permite determinar su dispersión e irregularidad en la extensión de la fibrosis miocárdica, es decir, analiza la señal que tiene la fibrosis en el RTG y determina cuán dispersa está esa señal, y en función de la dispersión de dicha señal se establece un coeficiente de dispersión que logra recategorizar el riesgo, incluso en pacientes con realce escaso o extenso, ya que la cicatriz miocárdica, detectada como RTG, tiene una presentación, intensidad de la señal y distribución diferente en la MCH que es independiente de su extensión global56.

Por otra parte, la extensión del RTG por sí sola no tiene en cuenta la heterogeneidad de la escara, que puede ser expresión de las áreas de baja conducción características del sustrato arrítmico. En este sentido, se ha explorado el valor pronóstico de la heterogeneidad de la escara miocárdica por Aquaro et al.56 en un trabajo prospectivo de 183 pacientes con MCH y riesgo intermedio-bajo de MS (score de riesgo de la ESC a los 5 años menor a 6%). Dichos pacientes fueron estudiados en el momento del diagnóstico con RMC, estudiando tanto la extensión del realce tardío como la heterogeneidad de la escara mediante una nueva herramienta de análisis que es el score de GDS. Tras 6 años de seguimiento ocurrió un total de 22 eventos (6 MSC, 8 paradas cardíacas recuperadas, 7 descargas apropiadas del CDI y un episodio de TVS). El mejor corte de GDS para predecir eventos fue GDS mayor a 0,86. El 96% de pacientes que sufrieron un evento presentaban GDS mayor a 0,86 (21 de 22 pacientes). Los pacientes con eventos cardíacos graves utilizaban con menos frecuencia betabloqueantes en el momento del reclutamiento, tenían una fracción de eyección del VI más baja (p< 0,005), un mayor índice de masa del VI (p< 0,05) y una extensión del RTG más alta (p< 0,005) que aquellos sin eventos cardíacos graves. (todas las comparaciones fueron univariadas). El análisis de curva ROC del GDS y su comparación con otros parámetros de imagen muestra una excelente relación de la especificidad y sensibilidad con una gran área bajo la curva, superior a la extensión del realce (AUC 0,89; IC95%: 0,86-0,94). Cuando se analizaron las curvas de Kaplan-Meier, se observó que los pacientes con GDS mayor a 0,86 tenían peor pronóstico que aquellos con GDS más bajo (p< 0,0001) y, entre los pacientes con una extensión de RTG menor o igual 15%, aquellos con GDS mayor a 0,86 tuvieron peor pronóstico que aquellos con GDS menor o igual 0,86. De la misma manera, en el grupo de pacientes con extensión del RTG mayor a 15%, la presencia de GDS mayor a 0,86 se asoció con peor pronóstico. Los pacientes con RTG menor o igual 15% tenían un riesgo estimado a 5 años de eventos cardíacos graves de 0% con GDS menor o igual 0,86 y con GDS mayor a 0,86 era de 32%. De manera similar, pacientes con RTG mayor a 15%, aquellos con GDS menor o igual a 0,86 tenían un riesgo estimado de MSC a 5 años del 8% que aumentó a 34% en aquellos con GDS mayor a 0,86. En el análisis de regresión multivariable, se probó al GDS mayor a 0,86 en diferentes modelos frente a la edad, el tratamiento con betabloqueantes, el índice de masa del VI y la extensión del RTG mayor a 15%. En cada modelo, GDS mayor a 0,86 resultó ser un predictor independiente de eventos cardíacos duros, de manera estadísticamente significativa (Figura 5).

Radiómica del realce tardío de gadolinio

La radiómica es una técnica avanzada de análisis de imágenes que se centra en la extracción y cuantificación de una gran cantidad de características cuantitativas y cualitativas de las imágenes. En primer lugar, se adquieren las imágenes de la RMC, luego se extraen características radiómicas que describen la forma, intensidad y textura de estas imágenes. Una vez identificado este conjunto de características, se construye un modelo estadístico que las utiliza como variables predictivas. Estos modelos se generan mediante algoritmos de aprendizaje automático. Posteriormente, los modelos se someten a una validación interna y externa, y en última instancia, pueden integrarse en la práctica clínica para mejorar la precisión del diagnóstico y/o la predicción de resultados57.

Ahmed et al.58 analizaron el valor pronóstico de la radiómica del RTG del miocardio más allá de los modelos de la ESC y de la AHA/ACC para la predicción de riesgo de MS. Calcularon las características radiómicas del miocardio ventricular izquierdo a partir de imágenes de RTG. Se calcularon 3 radiómicas principales (PrinRads). Se produjeron eventos de MS en 30 pacientes (2,4%) durante un seguimiento de 49±28 meses. La predicción de riesgos utilizando PrinRads dio como resultado estadísticas c más altas que los modelos ESC (0,69 frente a 0,57; p=0,02) y ACC/AHA (0,69 frente a 0,67; p=0,75). Las predicciones de riesgo mejoraron al combinar los 3 PrinRads con puntuaciones de riesgo ESC (0,73 frente a 0,57; p< 0,01) o ACC/AHA (0,76 frente a 0,67; p< 0,01). El índice de reclasificación neta mejoró al combinar los modelos PrinRads con ESC (0,25; IC95%: 0,08-0,43; p=0,005) o ACC/AHA (0,05; IC95%: −0,07-0,16; p=0,42). Un PrinRad fue un predictor significativo de riesgo de MS (HR=0,57; IC95%: 0,39-0,84; p=0,01).

T1 mapping y fracción de volumen extracelular

Xu Jing et al.59 evaluaron la fibrosis miocárdica en pacientes con MCH no obstructiva y sin RTG mediante T1 mapping nativo y la fracción de volumen extracelular (VEC). La cohorte incluyó 258 pacientes con MCH y 122 participantes sanos. Se observó que el T1 mapping nativo fue más elevado y la fracción VEC fue mayor en los pacientes con MCH en relación con los participantes sanos (T1 nativo medio, 950 ms ± 48 vs. 913 ms ± 46; VEC medio, 24,5% ± 2,8 vs. 23,0% ± 2,7; ambos p< 0,001) (Figura 6). También los valores máximos de T1 y fracción VEC mostraron asociaciones positivas con el índice de masa del VI para toda la cohorte de pacientes con MCH (p< 0,001). En el análisis univariado, el T1 mapping nativo y la fracción VEC se asociaron a MSC en pacientes que no muestran RTG en la RMC. Dass et al.60 ya habían demostrado previamente que los valores de T1 mapping nativo fueron mayores en los segmentos con RTG que en aquellos sin RTG (p< 0,01), incluso en segmentos sin RTG los valores de T1 fueron significativamente más altos de lo normal (p< 0,01).

En un estudio prospectivo, Qin et al.61 evaluaron 203 pacientes con MCH frente a un grupo control de individuos sanos. El objetivo era evaluar la capacidad del T1 mapping nativo para predecir eventos cardiovasculares mayores (MACE). Los pacientes se agruparon en 3 subgrupos de acuerdo con el riesgo de MS según la calculadora ESC 2014 y las directrices AHA/ACC 2020. El subgrupo 1 tuvo bajo riesgo según ambas sociedades. El subgrupo 2 tuvo resultados contradictorios según las dos sociedades. El subgrupo 3 tuvo alto riesgo por ambas sociedades. Durante el seguimiento, un total de 25 pacientes tuvieron MACE, incluidas 5 muertes cardíacas (3 MS), 10 colocación de CDI, 2 trasplantes cardíacos, 2 infartos de miocardio y 6 hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Las curvas de Kaplan-Meier demostraron que una menor supervivencia libre de MACE se asoció significativamente a un T1 mapping nativo global más elevado, un mayor VEC global y un alto riesgo de MS evaluado por la calculadora ESC 2014 (p=0,001). La supervivencia libre de MACE fue significativamente diferente en cada subgrupo. En el subgrupo 1 (bajo riesgo) el análisis multivariado demostró que el T1 mapping nativo global se asoció de forma independiente con MACE (HR=1,532; IC95%: 1,221-1,922; p< 0,001). En el subgrupo 2, el análisis multivariado reveló que solo la disfunción sistólica terminal se asoció de forma independiente con MACE (HR=7,942; IC 95%: 1,322-47,707; p=0,023). En el subgrupo 3 (alto riesgo de MSC), cuando se realizó el análisis multivariado, solo la TVNS se asoció de forma independiente con MACE (HR=9,779; IC95%: 1,953-48,964; p=0,006).

Discusión

La estratificación de riesgo de MS en la MCH es compleja, debido a que es producida por diferentes etiologías, distintas formas de expresión y un sustrato arrítmico multifactorial y a veces impredecible con una baja prevalencia en la práctica clínica. Siendo una enfermedad tan heterogénea, no es posible una estratificación inequívoca del riesgo y los enfoques actuales difieren en términos de sensibilidad y especificidad. Por este motivo, podemos considerar a la RMC junto con sus diferentes técnicas, como una herramienta adicional para valorar el riesgo de MS.

Teniendo en cuenta a la RMC y sus diversas técnicas como pilares fundamentales en la valoración del riesgo de MS, se destacan el RTG, las secuencias de T1 mapping y la fracción de volumen extracelular, que proporcionan una caracterización más detallada de la composición y la arquitectura del miocardio. Asimismo, el mapeo de la dispersión del RTG y la radiómica están emergiendo como estrategias prometedoras.

En cuanto al RTG, este método de imagen permite un análisis cualitativo dirigido a focalizar escaras macroscópicas de fibrosis, pero aún siguen las controversias sobre con qué método debe ser cuantificada. Si bien todos los umbrales de grises se correlacionaron significativamente con la evaluación visual, el método de 6 DE fue el que tuvo una correlación más fuerte. Podemos considerar que sería apropiado estandarizar un método para evitar situaciones en las cuales el RTG esté subestimando o, por el contrario, sobreestimando según el método que se esté utilizando.

Chan et al.49 fueron los primeros en establecer un punto de corte y demostrar su beneficio, ya que observaron que el porcentaje de fibrosis entre el 1 y el 5% no se asoció a un aumento en el riesgo de MS. Pero si el porcentaje de fibrosis era mayor, el riesgo aumenta un 40% cada 10% de aumento de la fibrosis miocárdica. En aquellos pacientes considerados de bajo riesgo por los criterios convencionales, la presencia de 15% de fibrosis fue el punto de corte en el cual se comienza a evidenciar como factor de mal pronóstico, ya que implicaba el doble de riesgo de MS comparado con los pacientes sin RTG. Es para destacar el estudio de Greulich et al.53 donde se evidenció que la utilización del RTG mayor a 5% predice eventos y disminuye el NNT, tanto a mediano como a largo plazo. Por lo que, podríamos considerar que disminuyendo el punto de corte de RTG a menos de 5% podríamos obtener una mayor utilidad pronóstica para detectar a los pacientes en riesgo de MS.

A lo largo de los últimos años ocurrieron importantes avances con respecto a las técnicas de imágenes cardíacas, uno de los cuales es la secuencia T1 mapping. Qin et al.61 demostraron que en pacientes de bajo riesgo de MS los valores elevados de T1 mapping se asociaron de forma independiente a la aparición de MACE. Por otro lado, Xu et al.59 observaron que los valores de T1 mapping nativo y la fracción de VEC fueron mayores en ausencia de RTG y tanto el T1 mapping nativo como la fracción de VEC se asociaron a eventos de MS. Con estos hallazgos, podemos considerar que estas secuencias imagenológicas son más sensibles para sugerir la presencia de fibrosis difusa, la cual no es evidenciada por el RTG, entendiendo que, de esta manera estaríamos subestimando el riesgo de nuestros pacientes. Por ello, podemos considerar a estas secuencias como una técnica novedosa y prometedora para la valoración del riesgo de MS, cuya principal limitación actualmente es que se necesitan estandarizar los protocolos de adquisición de dichas secuencias, ya que los valores obtenidos varían según el protocolo utilizado. Por el momento, parece que estas técnicas podrían desempeñarse como complemento a las secuencias tradicionales de RMC potenciando sus beneficios.

A su vez, otra técnica que emerge como una innovación es el score de GDS. Aquaro et al.56 demostraron que la presencia de un GDS mayor a 0,86 se asoció de manera estadísticamente significativa a un mayor riesgo de eventos duros (MS, parada cardíaca recuperada, descargas apropiadas de CDI y TVS) en pacientes de riesgo intermedio-bajo. Además, un valor de GDS mayor a 0,86 tiene valor pronóstico adicional tanto para pacientes con RTG mayor o menor a 15%, y en aquellos que tienen una RTG menor 15%, el riesgo a 5 años aumentó de 0 a 32%. Es un hallazgo de gran relevancia clínica, ya que en pacientes de riesgo intermedio-bajo un GDS elevado mayor a 0,86 mostró ser predictor independiente de eventos duros, entre ellos MS. Es para destacar que en dicha población fue donde ocurrieron gran parte de los eventos, como se evidenció en el estudio de Maron et al.62 donde el 91% de los casos de MS sucedía en pacientes de riesgo intermedio-bajo. Por otro lado, los estudios de Mentias et al.50 y de Todiere et al.52 observaron que un número significativo de pacientes con RTG menor a 15% seguía teniendo eventos de MS. Por lo tanto, contar con una herramienta como el GDS para identificar a pacientes en riesgo de MS, cuando el RTG es menor al 15%, aporta utilidad pronóstica, ya que, en esta población, los eventos pasaron de 0 a 32% con un GDS mayor a 0,86.

Un área emergente de investigación con potencial prometedor es el análisis radiómico de imágenes obtenidas mediante RMC, que tiene como ventajas la capacidad de extraer características no visibles a simple vista y lo convierten en una herramienta que permite una estratificación más precisa del riesgo de MS. Otra de sus ventajas es que utiliza datos ya existentes, lo que permite una evaluación retrospectiva y prospectiva de grandes cohortes de pacientes con MCH. A su vez, debemos considerar como principales limitaciones: la falta de estandarización de los métodos de análisis radiómico y la reproducibilidad de los resultados, la ausencia de validación externa de los modelos estadísticos propuestos y su complejidad computacional.

Conclusión

La llegada de medidas efectivas como lo fueron los CDI, y los grandes esfuerzos en desarrollar algoritmos de estratificación de riesgo, han logrado disminuir la tasa de MS en los pacientes con MCH. Sin embargo, sigue existiendo un grupo de pacientes no identificados como de alto riesgo de sufrir un evento con las estrategias actuales. Esto pone de manifiesto la necesidad de continuar en la búsqueda de nuevos marcadores pronósticos del riesgo arrítmico, entre los cuales, podemos considerar, las imágenes cardíacas, principalmente la RMC, para lograr caracterizar con mayor precisión la fibrosis miocárdica, considerada como un sustrato de arritmias ventriculares.

Podría considerarse, en la evaluación inicial del paciente con diagnóstico de MCH, incluir estas nuevas técnicas como también disminuir el punto de corte de RTG, con el objetivo de realizar una valoración pronóstica temprana del riesgo de MS.

Se necesitan futuras investigaciones prospectivas, aleatorizadas, y multicéntricas para investigar el valor pronóstico de las diferentes técnicas imagenológicas en la MCH.

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Rol de la resonancia magnética cardíaca en la valoración de la muerte súbita en miocardiopatía hipertrófica

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