Introducción

La obesidad es una enfermedad crónica que representa una creciente crisis de salud pública en todo el mundo dado que su prevalencia se ha triplicado en los últimos años llegando en la actualidad a convertirse en una pandemia mundial. Si bien en un principio se vinculaba exclusivamente a los países del primer mundo, datos epidemiológicos demuestran que se está extendiendo rápidamente a los países de bajos y medianos ingresos1,2. En Argentina, los últimos reportes estadísticos del año 2018 revelaron que un cuarto de la población es afectada por esta condición3.

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico que afecta entre el 2-3% de la población argentina y aproximadamente al 10% de los adultos mayores de 70 años; además, constituye una de las principales causas de mortalidad en individuos mayores de 65 años4.

Dentro de los pacientes con IC, más de la mitad presentan fracción de eyección preservada (IC-FEp) y su prevalencia se encuentra en aumento en relación con la IC con fracción de eyección reducida (FEr), con datos que sugieren que podría convertirse en el subtipo de IC predominante en el futuro5,6. Esta condición se debe entre otras causas al aumento en la edad media de la población, tendencias crecientes en hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), síndrome metabólico y fibrilación auricular (FA), todas comorbilidades ligadas al exceso de grasa corporal7,8.

Partiendo de la premisa de que en la IC-FEp se pueden identificar distintos fenotipos, que conllevan pronósticos diversos, surge la idea de que la obesidad no sería una mera condición coexistente, sino que jugaría un rol clave en el desarrollo de la enfermedad9.

Reconocer a la IC relacionada con la obesidad como un fenotipo con características fisiopatológicas distintivas podría implicar un abordaje terapéutico diferente con respecto a los no obesos5.

El objetivo de esta monografía es revisar la evidencia disponible sobre la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada asociada a la obesidad, analizando los mecanismos fisiopatológicos que determinan este fenotipo particular y las dificultades diagnósticas que contribuyen a su subdiagnóstico. Asimismo, evaluar las estrategias terapéuticas actualmente disponibles, tanto convencionales como emergentes, con el fin de valorar su impacto clínico y su potencial beneficio adicional en esta población específica.

Materiales y métodos

Para realizar esta monografía se utilizaron las normas establecidas por los profesionales a cargo de la coordinación de la carrera de especialista en Cardiología de UBA-SAC.

Se realizó una búsqueda bibliográfica que incluyó bases de datos de publicaciones científicas como PubMed, SciELO, LILACS y ScienceDirect. Se utilizaron revisiones bibliográficas, estudios observacionales, ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis publicados en revistas de divulgación científica como la Revista Argentina de Cardiología, American Journal of Cardiology, New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association y publicaciones de distintas sociedades cardiológicas como la Sociedad Argentina de Cardiología, American Heart Association y European Society of Cardiology.

Para la búsqueda en bases de datos se introdujeron palabras clave como: “heart failure”, “obesity”, “metainflammation” “semaglutide”, “tirzepatide”, “bariatric surgery”, entre otras.

Si bien la investigación se hizo abarcando varios años de publicaciones, se dio prioridad a los más recientes y de relevancia científica para el tema abordado.

DESARROLLO

Fisiopatología de la IC asociada a obesidad

Formación de la grasa visceral

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la obesidad como un exceso en la masa grasa determinado por un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2. Esta patología, a su vez, se divide en grados: I (IMC 30-34,9 kg/m2), II (IMC 35-39,9 kg/m2) y III (IMC >40 kg/m2)10. El IMC es una herramienta para la valoración del estatus nutricional pero debe tenerse en cuenta que no discrimina a expensas de qué compartimento se produce el incremento en el peso11. El aumento del peso puede deberse al desarrollo de masa grasa o a un incremento en el agua corporal total, el tejido óseo y los músculos. La masa magra se define como la masa corporal libre de grasa, excluyendo el tejido óseo. En el aumento ponderal habitual, se incrementan tanto la masa grasa como la masa magra; sin embargo, el peso corporal puede aumentar por mecanismos fisiológicamente distintos. La actividad física, en particular el ejercicio de fuerza, puede elevar el IMC a expensas del aumento de la masa magra, sin asociarse a un mayor riesgo para la salud. Por el contrario, el aumento de peso no acompañado de actividad física favorece el desarrollo de obesidad sarcopénica, condición que, pese a también elevar el IMC, se asocia con peor capacidad funcional y peor pronóstico10.

A su vez, el aumento de la masa grasa se asocia con distinto perfil de riesgo según su calidad y localización. Para almacenar nuevos depósitos grasos, las células madre mesenquimatosas deben diferenciarse en adipocitos, proceso regulado por el receptor gamma activado por proliferación de peroxisomas (PPARγ) que se activa a través de la proteína morfogénica ósea 4 (BMP-4). En los pacientes con un tipo de depósito más patológico existe exceso de una proteína llamada GREM-1, que inhibe la señalización de BMP-4 e impide la formación de nuevos adipocitos, es decir, la hiperplasia. Es por esto que las grasas se acumulan mediante hipertrofia, lo cual altera la calidad y el funcionamiento de estas células7.

El tejido adiposo almacena ácidos grasos libres (AGL) que libera a la circulación según las demandas metabólicas y concentración de insulina, ya que cuando esta aumenta favorece el uso de hidratos de carbono y reduce la liberación de grasas. Los adipocitos hipertróficos desarrollan alteraciones metabólicas debido a que el aporte excesivo de grasas modula positivamente su captación y metabolismo, desplazando el de la glucosa (ciclo de Randle), y generan resistencia a la insulina. Este cambio provoca una liberación excesiva de AGL hacia la circulación, exponiendo a los tejidos periféricos y formando nuevos depósitos de grasa. Otro factor importante en el desarrollo de nuevos depósitos de grasa es su localización. El acúmulo en el tejido subcutáneo de la parte inferior del cuerpo se asocia con un bajo nivel de adipocitos hipertróficos y un metabolismo conservado, mientras que el de la parte superior está vinculado con enfermedades metabólicas. Sin embargo, el tipo de depósito más patológico es el de la grasa visceral. Se denomina así a la grasa que drena en vena porta, excluyendo a la grasa perirrenal ya que, si bien se encuentra dentro de la cavidad abdominal, drena hacia la circulación sistémica. Este tejido está formado por adipocitos hipertróficos caracterizados por una incapacidad para el almacenamiento de lípidos y un metabolismo alterado debido a la resistencia a la insulina y lipólisis aumentada que se asocia al desarrollo de depósitos grasos ectópicos7.

El aumento de la grasa visceral ha demostrado estar fuertemente relacionado con un incremento del riesgo cardiovascular y el desarrollo de IC-FEp12. Este tejido, particularmente a nivel del epicardio, adquiere un perfil proinflamatorio que induce un estado de respuesta inflamatoria sistémica de bajo grado y una reprogramación metabólica cardíaca, las cuales promueven cambios hemodinámicos y estructurales que culminarán en el desarrollo de IC7,13.

Inflamación sistémica de bajo grado y reprogramación

metabólica cardíaca

Al producirse un elevado aporte de grasas, los adipocitos ponen en marcha una retroalimentación negativa produciendo leptina, la cual activa al sistema nervioso simpático para aumentar la termogénesis y la lipólisis, y también promueve señales de saciedad a nivel central. Todo esto sucede a medida que se forman nuevos depósitos mediante adipogénesis, pero estos mecanismos de adaptación tienen un umbral a partir del cual no se producirá mayor respuesta anabólica, y una vez alcanzado, los adipocitos sufrirán un proceso de hipertrofia que causa un desbalance en la secreción de adipocinas e induce la infiltración por células inflamatorias14. Bajo estas circunstancias inicia una respuesta inflamatoria caracterizada por su intensidad y duración, ya que se trata de un estado de inflamación persistente de bajo grado que no logra resolverse, concepto denominado “metainflamación”13.

El paradigma actualmente más aceptado para el desarrollo de este proceso postula una infiltración inicial de monocitos en el tejido adiposo como parte de los mecanismos de inmunovigilancia. Estas células reconocen las alteraciones estructurales y funcionales de los adipocitos hipertróficos, lo que favorece el reclutamiento adicional de células inflamatorias mediante el aumento de la expresión de receptores quimiotácticos, entre ellos el receptor de leucotrieno B4. De manera concomitante, el tejido adiposo, al transicionar de un perfil predominantemente lipogénico a uno proinflamatorio, incrementa la producción de la proteína quimiotáctica de monocitos CCL2 y la expresión de su receptor, promoviendo una mayor infiltración monocitaria. Estos monocitos diferenciados darán origen a macrófagos, que constituyen las células efectoras centrales del proceso inflamatorio13.

Los macrófagos adoptan un fenotipo inflamatorio produciendo citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucinas 1 y 6 (IL-1 / IL-6) que además de inducir una mayor respuesta inflamatoria provocan una alteración del metabolismo como el TNF-α aumentando la insulinorresistencia. Existen agentes encargados de modular la respuesta inflamatoria, como las interleucinas 9 y 10 (IL-9, IL-10) que se caracterizan por atraer macrófagos con perfil antiinflamatorio M2. Otro es el receptor de adenosina de los mismos macrófagos, que responde al aumento de sus metabolitos suprimiendo la generación de nuevos. Todos estos mecanismos permiten que la inflamación sea de bajo grado y sostenida en el tiempo7,13,14.

Dentro del tejido adiposo se generan cambios adaptativos que permiten perpetuar esta respuesta inflamatoria; los adipocitos dejan de dividirse y entran en senescencia, lo cual induce la producción de citoquinas inflamatorias. La hipertrofia del tejido adiposo se acompaña de un proceso de angiogénesis ineficiente que causa hipoxia tisular y aumento del factor alfa inducible por hipoxia (HIF1α), que promueve señales inflamatorias. El sistema linfático sufre aumento de la permeabilidad tanto por efecto de las células inflamatorias como por el aumento de la leptina que daña su arquitectura, y de esta forma permite acumular células inmunes y elementos de matriz extracelular que conducirán a la fibrosis miocárdica13.

A nivel del miocardio, la obesidad genera cambios que afectan el metabolismo y reciben el nombre de reprogramación metabólica. Normalmente el cardiomiocito utiliza ácidos grasos como principal fuente de energía, y utiliza los carbohidratos para estados anaerobios ya que generan mayor rendimiento de adenosintrifosfato (ATP) en relación con el consumo de oxígeno, por lo que resultan más eficientes. En la obesidad, esta flexibilidad metabólica se ve afectada, no por falta de sustratos sino, al contrario, por exceso de ellos9. El aporte de grasas aumenta la expresión del PPARϒ que regula positivamente genes implicados en la absorción y metabolismo de lípidos inhibiendo la glucólisis. Esto trae como resultado el desarrollo de resistencia a la insulina y el aumento en la oxidación de lípidos, aunque existe un punto donde su ingesta supera la capacidad de oxidación y se acumulan causando esteatosis cardíaca.

Esta hiperglucemia es utilizada por los macrófagos dado que su receptor GLUT 1 no dependiente de insulina les permite incorporarla para su uso en la producción de especies reactivas del oxígeno (EROS) y citoquinas inflamatorias14.

Estos cambios en la elección del sustrato provoca que se priorice la beta oxidación por sobre el metabolismo de la glucosa, hecho que aumenta el consumo miocárdico de oxígeno16. Además, los altos niveles de AGL inducen la expresión de la proteína 3 de desacoplamiento mitocondrial, que causa una menor producción de ATP a través de la beta oxidación de grasas y termina produciendo una ineficiencia metabólica (menor producción de ATP ante mayor consumo de oxígeno). Esto se manifiesta en forma temprana como disfunción diastólica, dado que la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico (SERCA), encargada de su recaptación durante la diástole para permitir la relajación, es la enzima más exigente energéticamente del aparato contráctil7. Finalmente, los EROS estimulan al factor de crecimiento transformante 1, que diferencia a los fibroblastos promoviendo la síntesis de colágeno e inhibe a las proteasas causando aumento de la matriz extracelular y fibrosis15. Resulta importante destacar que, si bien estas modificaciones metabólicas se producen por un cambio en la expresión genética, son reversibles con el descenso del peso en los pacientes con obesidad sin IC5.

El epicardio como agente clave en el desarrollo de IC

El epicardio es uno de los tejidos más sensibles a la lipogénesis debido a que cuenta con células madre mesenquimatosas que son la fuente de cardiomiocitos durante la embriogénesis y luego dan origen a adipocitos durante la edad adulta17. En el desarrollo de la obesidad, el epicardio se infiltra de adipocitos, pero una vez alcanzado un nivel umbral, se hipertrofian y adquieren un perfil inflamatorio.

Por un lado, el aumento de la grasa epicárdica ejerce un efecto mecánico sobre el miocardio provocando constricción que reduce la distensibilidad ventricular14,17. El otro mecanismo implicado se debe a un cambio en sus características biológicas. Normalmente, cuenta con tejido adiposo marrón que se encarga de metabolizar AGL, previniendo su acción inflamatoria, y produce adiponectina que protege a los cardiomiocitos de los estímulos hipertróficos y fibróticos. En la obesidad adquiere cualidades de tejido adiposo blanco con un metabolismo que favorece la lipólisis con el consiguiente acúmulo de AGL y lipotoxicidad, como también un cambio en la producción de adipocinas, con reducción de la adiponectina y aumento de hormonas proinflamatorias como la leptina, TNF-α, IL-1 e IL-617. Además, ejerce un efecto paracrino sobre el miocardio al compartir una intimidad anatómica, permitiendo el pasaje de citoquinas inflamatorias y células mesenquimatosas precursoras de fibroblastos responsables de la fibrosis miocárdica posterior8,14,17.

Mecanismos implicados en el desarrollo de la IC-FEp

Remodelación miocárdica

Los pacientes con obesidad desarrollan un fenotipo particular de remodelado cardíaco, caracterizado por hipertrofia ventricular concéntrica y disfunción diastólica7. Los principales mecanismos implicados en la pérdida de distensibilidad del miocardio son la disfunción microvascular coronaria y de los vasos linfáticos, la hipertrofia como también la apoptosis de los cardiomiocitos y la fibrosis cardíaca14. El óxido nítrico (ON) es una molécula encargada de mantener la homeostasis endotelial, ya que, además de mediar la vasodilatación, regula el consumo miocárdico de oxígeno9. Debido al proceso inflamatorio de la grasa epicárdica y su transducción al miocardio, las citoquinas inflamatorias desvían la utilización del ON hacia la producción de EROS. De esta forma, se reduce su biodisponibilidad y se alteran las vías que de ella dependen como la de la quinasa del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo cual se asocia con el desarrollo de hipertrofia ventricular y fibrosis14.

Otros factores implicados en el remodelado son la angiotensina II, generada por la sobreestimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través de la leptina y la endotelina I, que aumenta por la lesión endotelial e hipoxia inducida por la inflamación como también por la reducción de su inhibidor, el ON. Ambas estimulan la producción de proteínas de matriz extracelular, colágeno y fibronectina causando fibrosis18,19. Dentro de las citoquinas inflamatorias con un rol importante está la IL-1b, dado que induce la síntesis del factor de crecimiento insulinosímil 1 (IGF-1) que genera señales tróficas y conduce a la hipertrofia miocárdica, colaborando al estímulo mitogénico de la endotelina 1 sobre los cardiomiocitos. Este aumento en la masa miocárdica no se acompaña de un incremento compensatorio del flujo sanguíneo, dado que la inflamación produce un tipo de angiogénesis deficiente y la endotelina 1 promueve la vasoconstricción coronaria comprometiendo, así, la densidad microvascular y reduciendo la relación entre capilares y cardiomiocitos con mayor fibrosis14,19.

La hipertrofia de los cardiomiocitos y el aumento de la matriz extracelular produce rigidez miocárdica, a lo cual se suma el aumento de la grasa epicárdica entre un 20 a 50% de su tamaño normal, limitando la distensión de las cámaras ventriculares y promoviendo un incremento en las presiones de llenado7.

Además, los pacientes con obesidad desarrollan cierto grado de hipertensión pulmonar, que empeora el pronóstico7. En un principio, el aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo se traduce de forma retrógrada en un aumento de las presiones en la arteria pulmonar, pero con el tiempo los efectos de la inflamación dan origen a un remodelado de la vasculatura pulmonar. Estos cambios se manifiestan de forma progresiva, que se presenta en un principio como disnea de esfuerzo y en estadios más avanzados como alteración de la función del ventrículo derecho e insuficiencia tricuspídea secundaria con signos de congestión sistémica5.

Los cambios inducidos por la obesidad no solo comprometen al ventrículo izquierdo, sino que el aumento en las presiones de llenado a lo largo del tiempo genera remodelado auricular, acompañando los efectos de la metainflamación a nivel estructural7,5. Estas alteraciones no son solo estructurales, sino que se ha demostrado una estrecha relación entre el aumento del espesor de la grasa epicárdica con el desarrollo de anomalías eléctricas17. Debido a esta interacción entre la grasa epicárdica y la estructura auricular, los pacientes con obesidad tienen tendencia a presentar FA, con mayor probabilidad de presentarse como persistente20.

Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

El aumento de la grasa visceral se acompaña de sobreestimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto se debe a que los adipocitos sintetizan aldosterona y leptina que inducen la secreción renal de renina7,21. Esta activación aumenta la reabsorción tubular de sodio con la consiguiente sobrecarga de volumen y desarrollo de hipertensión arterial. Además, contribuye a la inflamación sistémica y daño miocárdico,dado que el aumento en la señalización de mineralocorticoides está implicado en la transición del tejido adiposo de un estado nutritivo a uno proinflamatorio, y promueve el tráfico de células madre mesenquimales profibróticas hacia el miocardio.

Ante la mayor retención hídrica resultaría esperable que estos pacientes desarrollen hipertrofia ventricular excéntrica, pero se presentan con grados variables de retención hidrosalina y solo aquellas con obesidad mórbida desarrollan un fenotipo de IC con sobrecarga de volumen (IC de alto gasto)17. Por el contrario, la mayoría se caracteriza por tener aumento modesto de péptidos natriuréticos y falla renal debido a que el principal mecanismo implicado en estos pacientes es la disminución de la distensibilidad ventricular causada por la inflamación metabólica, la fibrosis miocárdica y la constricción mecánica de la grasa8,17,18.

Activación del sistema nervioso simpático

Tanto el tejido adiposo central como el periférico tienen capacidad para inducir la activación del sistema nervioso simpático a través de la producción de adipocinas, principalmente la leptina; sin embargo, esta activación es mayor en el tejido adiposo central, por lo que contribuye al desarrollo de comorbilidades como la hipertensión arterial, estimula la vía de señalización mineralocorticoide que genera retención hidrosalina y altera el manejo de líquidos, al desplazar el volumen sanguíneo desde el lecho venoso hacia la circulación sistémica8,22.

Deficiencia de péptidos natriuréticos

Los pacientes con obesidad presentan un déficit relativo de péptidos natriuréticos que se debe a una menor síntesis como también al aumento de su degradación. Por un lado, su déficit delimita la capacidad de los pacientes de responder a los cambios hemodinámicos, dado que se reduce su efecto renal como promotores de diuresis y natriuresis21,22. Por otro lado, la reducción de la actividad del SRAA se limita por este mismo déficit23,24.

Se ha propuesto que estas moléculas contribuyen directamente con el desarrollo de la obesidad y las alteraciones metabólicas que ella induce dado que están implicados en la regulación de la energía y en el metabolismo de sustratos. Participan en la regulación del metabolismo lipídico a través de la activación de la proteína quinasa G (PKG) dependiente del GMPc, promoviendo la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas que induce la lipólisis25. Asimismo, estimula la transcripción de genes como el de la proteína desacopladora del transporte mitocondrial 1, que permite separar la oxidación de lípidos de la producción de ATP y posibilita la conversión de energía nutricional en calor, aumentando el gasto energético23.

Debido a estas funciones, se ha planteado que, en la obesidad, el déficit relativo de estas moléculas podría tener implicancias para el desarrollo de las anomalías metabólicas y estructurales en estos pacientes.

Fenotipo de insuficiencia cardíaca relacionado a la obesidad

Se considera que un 80% de los pacientes con IC-FEp padecen sobrepeso u obesidad en los Estados Unidos. Esta condición se asocia con el desarrollo de alteraciones hemodinámicas, metabólicas, hormonales e inflamatorias llevando a un fenotipo particular de IC26. Se caracteriza por desarrollar IC entre la década de los cincuenta y sesenta años y presentar alta prevalencia de comorbilidades como DM, HTA, enfermedad renal crónica (ERC) y síndrome de apnea del sueño (AOS)27.

Dentro de los estudios de laboratorio, se ha demostrado que estos pacientes tienen marcadores de inflamación elevados como el TNF-α y proteína C reactiva (PCR). También poseen elevación de la renina secundaria a la activación del SRAA y tendencia a presentar reducción de la tasa de filtrado glomerular con marcadores bioquímicos de daño renal altos como la cistatina C5,23,27.

Respecto de los parámetros hemodinámicos, tienen mayores presiones a nivel de la aurícula derecha y presión de enclavamiento pulmonar respecto de los pacientes con IC no obesos26.

Durante el ejercicio, tienen una menor capacidad aeróbica en comparación con los no obesos con menor consumo pico de oxígeno y una limitada reserva cardíaca que condiciona la aparición de disnea en el esfuerzo26. Esto se debe en parte a la dependencia metabólica de la oxidación de ácidos grasos que durante el ejercicio, es decir, en condiciones anaerobias, resulta menos eficiente que el metabolismo de glúcidos dado que produce menor cantidad de ATP por oxígeno consumido5.

También se ha demostrado que este grupo de pacientes tiene mayor prevalencia de incompetencia cronotrópica y mayor aumento en la presión arterial inducida durante el ejercicio en comparación con los no obesos26.

Desafíos diagnósticos de la IC asociada
a obesidad

Las guías para el abordaje de la IC-FEp sugieren utilizar una estrategia diagnóstica que parte de una valoración de la probabilidad pretest del paciente y para confirmar la entidad se deben incluir tres componentes: signos o síntomas en conjunto con datos objetivos de alteraciones estructurales o funcionales compatibles con disfunción diastólica o presiones de llenado aumentadas o concentraciones de péptidos natriuréticos elevadas más la evidencia de una función sistólica >50%29,30. En el fenotipo de IC relacionado con la obesidad, se presentan algunas limitaciones para la aplicación de esta definición.

Signos y síntomas

Si bien el diagnóstico de IC suele ser bastante directo en los enfermos con cuadros de congestión aguda, en el paciente ambulatorio los signos pueden no estar presentes y, particularmente en la obesidad, algunos de ellos, como por ejemplo la distensión yugular venosa, pueden ser difíciles de evaluar debido al aumento de la masa corporal9,31.

En cuanto a los síntomas, suelen aparecer solo durante el ejercicio en las etapas iniciales31. Sumado a esto, no suelen referir la disnea de esfuerzo como un síntoma que los aqueje, posiblemente por el preconcepto de que el aumento en la masa corporal debe limitar la tolerancia al ejercicio o porque comienzan a restringir sus actividades para minimizar la frecuencia con que experimentan estos síntomas displacenteros20, 21.

Péptidos natriuréticos

La dificultad que se presenta para su aplicación en estos pacientes recae en que se ha demostrado que las personas con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes, presentan niveles más bajos y esto es independiente de la situación clínica18,23.

Si bien no está totalmente dilucidado el mecanismo por el cual los pacientes obesos presentan menor concentración de estas moléculas, se plantea que podría deberse a una menor síntesis de péptidos natriuréticos en general33. La tasa de síntesis se encuentra reducida por dos mecanismos; por un lado, el aumento de la grasa epicárdica limita la capacidad de distensión de la cavidad cardíaca y sumado al aumento de la masa miocárdica producto de la hipertrofia ventricular produce una atenuación del estrés parietal que es un importante estímulo para la síntesis de péptidos. El otro motivo, es la mayor síntesis de andrógenos que tienen efecto supresor sobre su producción23,18.

Casi un tercio de los pacientes con IC-FEp tienen valores de péptidos por debajo de los puntos de corte establecidos para el diagnóstico, siendo perjudicados por el subdiagnóstico acompañado. Actualmente, en las últimas guías, se ve como su utilización se orienta principalmente como un elemento adicional para apoyar el diagnóstico sumado a la clínica y el ecocardiograma5. La “Guía práctica para el uso de los péptidos natriuréticos”, de la Asociación de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Europea de Cardiología, propone que en los pacientes con IMC >30 kg/m2 se utilice un valor de corte un 50% menor que lo establecido para la población general33. En cuanto a su uso como herramientas para descartar el diagnóstico, el The Breathing Not Properly Multinational Study, que incluyó a 1586 pacientes con disnea inexplicada, evidenció que en los pacientes con IC los niveles de BNP se correlacionaron inversamente con el IMC y se determinó que para mantener la sensibilidad y especificidad del 90% que presenta el valor de corte de BNP de 170 pg/ml en la población general para descartar el diagnóstico [área bajo la curva (ABC): 0,90; intervalo de confianza (IC): 88-93], en los pacientes con obesidad, se necesita reducir a un valor de 54 pg/ml (ABC: 0,88; IC: 84-93) teniendo en cuenta que se caracterizan por una menor concentración de péptidos35.

Ecocardiograma transtorácico

La Guía “How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology” sugiere iniciar el primer paso del estudio del paciente con disnea inexplicada con un ecocardiograma transtorácico básico (ETT) y en los pacientes que lo ameriten (por hallazgos en la medición de péptidos natriuréticos, electrocardiograma, radiografía de tórax) realizar el siguiente paso que consiste en un ecocardiograma con parámetros más específicos.

Los elementos que sugieren el diagnóstico de IC en esta población son: diámetros ventriculares normales, remodelado adverso con hipertrofia concéntrica, dilatación de la aurícula izquierda (>34 ml/m2 en ritmo sinusal o >40 ml/m2 en FA), presiones de llenado aumentadas (en menores de 75 años: e’ septal < 7 o lateral < 10 cm/s y en 75 años o más: e’ septal < 5 o lateral < 7 cm/s; un E/e´> 15; una velocidad pico de regurgitación tricuspídea >2.8 m/s; un strain sistólico longitudinal del ventrículo izquierdo < 16%) y una función sistólica del ventrículo izquierdo conservada36. En una cohorte de 414 pacientes con una prevalencia del 64% de IC-FEp diagnosticados mediante cateterismo, se hizo una regresión logística para identificar la presencia de signos ecocardiográficos y se determinó la distinta sensibilidad (S) y especificidad (E) de estos parámetros para el diagnóstico de IC. Entre los resultados se vio que el E/e’ >9 tuvo una S de 78% y E de 59% mientras que un valor >13 dio menor S (46%) pero mayor E (86%), la dilatación de la aurícula izquierda tuvo S y E del 70%, la hipertrofia ventricular tuvo baja S (26%) con alta E (88%) y la PSAP >35 mmHg tuvo S de 46% y E de 86%. Debido a la variación en la S y E de cada parámetro, las guías actuales señalan que la presencia de estos signos permite apoyar el diagnóstico, pero su ausencia no lo descarta36,37.

El desafío en la práctica resulta del hecho de que hasta un tercio de los pacientes con IC-FEp presentan presiones de llenado normales durante el reposo y solo desarrollan alteraciones durante el ejercicio5. En una serie de casos se tomaron 55 pacientes con disnea durante el ejercicio y fracción de eyección preservada (FEp) y se les realizó ETT en reposo con el cual solo se detectó al 34% de los pacientes que luego tuvieron diagnóstico de IC confirmado mediante un cateterismo. Al comparar el ABC para el diagnóstico de IC, el ecocardiograma en reposo no logró distinguir adecuadamente la disnea secundaria a IC versus la de origen no cardíaco (ABC menor 0,7) mientras que el cateterismo en ejercicio fue altamente diagnóstico (ABC de 0,99)38.

Algoritmos basados en scores

Se han desarrollado sistemas de scores en un intento por clasificar la probabilidad de que el origen de la disnea sea secundario a un cuadro de insuficiencia cardíaca. Por un lado, el score “H2FPEF” surgió a partir de una cohorte de cuatrocientos pacientes euvolémicos con disnea inexplicada a los que se les realizó un cateterismo derecho durante ejercicio determinando quiénes tenían IC (prevalencia 64%) y luego se buscó de forma retrospectiva qué características tenían que los diferenciaban de los pacientes sin la enfermedad. Para esto se evaluaron parámetros clínicos (edad, IMC, FA, HTA) y ecocardiográficos (E/e’- hipertensión pulmonar)37. Posteriormente surgió el “HFA-PEFF” en un consenso de la Sociedad Europea de Cardiología y se tomaron criterios mayores y menores que se clasificaron en funcionales (E/e’, e’, velocidad de regurgitación tricuspídea), morfológicos (volumen de la aurícula izquierda, índice de masa ventricular izquierda) y biomarcadores (péptidos natriuréticos). Se determinó que un valor >6 en H2FPEF o >5 en HFA-PEFF se considera diagnóstico de IC, un valor de 2-5 en H2FPEF o 2-4 en HFA-PEFF da probabilidad intermedia que requiere continuar con estudios en ejercicio (invasivos o no) y un valor menor descarta (salvo que el paciente tenga síntomas manifiestos y péptidos altos donde no excluye IC, pero indica tener en cuenta causas de disnea atípica)39.

El H2FPEF fue validado en un estudio de casos y controles con cien pacientes y una prevalencia de IC del 61% confirmada por cateterismo. Pudo demostrar una adecuada capacidad para distinguir la disnea secundaria a IC con un ABC de 0,8837. Luego se realizó una validación externa tomando datos de una cohorte de seiscientos pacientes del Alberta Heart Failure Etiology and Analysis Research Team y se obtuvo que un valor < 2 tiene una S de 90% (IC: 85-93%) para descartar IC y un valor >6 tiene una E de 82% (IC: 78-85%) para confirmarla40. El HFA-PEFF se validó en un estudio con doscientos pacientes y una prevalencia de IC del 84% confirmada por cateterismo. Se demostró una buena capacidad para diferenciar la disnea secundaria a IC con ABC 0,90 (IC: 0,84-0,96) y se vio que un valor entre 5-6 puntos logró una E de 93% con un valor predictivo positivo (VPP) del 98% para confirmar el diagnóstico mientras que un valor entre 0-1 puntos lo descartó con S de 99% y un valor predictivo negativo (VPN) de 73%41.

Dentro de las limitaciones que se presentan para el uso de estos scores, se encuentra el hecho de que no siempre se posee acceso a todos los test específicos que requieren. Además, una alta proporción de pacientes obtiene una probabilidad intermedia con lo cual no permiten acercar ni alejar la sospecha diagnóstica haciendo necesario utilizar más pruebas39. Asimismo, se ha demostrado que existe cierta disparidad en la clasificación dependiendo del score utilizado. En un estudio de trescientos pacientes con disnea, se les aplicó ambos scores dividiéndolos en distintas categorías de probabilidad diagnóstica y luego se confirmó el diagnóstico de IC en 83% de ellos mediante estudios complementarios. Al evaluar los resultados, se observó que 41% de los pacientes se clasificaron en diferentes categorías de probabilidad dependiendo del score que se había utilizado. Al evaluar la causa de este resultado, se observó que algunas variables como FA y obesidad inclinaban la clasificación en favor de la IC particularmente en unos de los scores, dado que los pacientes asignados a una categoría mayor en el H2FPEF que la categoría que les fue asignada en el HFA-PEFF tuvieron mayor prevalencia de FA (82% vs. 61%; p< 0,001) y mayor IMC (IMC media 33,5 vs. 31,0; p< 0,001)42. Por esta razón, algunos autores sugieren combinar ambos y tomar decisiones en función de la probabilidad pretest de cada paciente.

Ecocardiograma durante el ejercicio

Este estudio valora la presencia de presiones de llenado elevadas e hipertensión pulmonar a través de la medición de la relación del E/e’ mitral y el pico de velocidad de regurgitación tricuspídea, respectivamente. Si bien en este grupo de pacientes estos resultados no suelen estar alterados en reposo, sí pueden ser patológicos durante el ejercicio aun en estadios iniciales de la enfermedad36. En un estudio prospectivo de 74 pacientes con disnea inexplicada, se realizó cateterismo derecho y ecocardiograma (ambos tanto en reposo como en ejercicio) para evaluar la precisión diagnóstica del ecocardiograma frente a una prueba invasiva. El ecocardiograma en reposo resultó poco sensible para descartar la presencia de IC, aunque demostró buena especificidad y alto VPP para confirmarla (S 60%, E 75%, VPP 83%, IC: 0,55-0,78), lo que demuestra que descartar la enfermedad basándonos solo en parámetros ecocardiográficos en reposo implicaría el subdiagnóstico. Para realizar el ecocardiograma en ejercicio se utilizó la valoración propuesta por la American Society of Echocardiography y la European Association of Cardiovascular Imaging que incluye la medición del E/e’, e‘ septal y velocidad de regurgitación tricuspídea. Esta logró poca mejoría en el diagnóstico de IC en comparación con el ecocardiograma en reposo (ecocardiograma en reposo: S 46-72%, E 55-88%, IC: 0.55-0.78 vs. ecocardiograma estrés: S 56-81%, E 55-88%, IC: 0,60-0,82), lo cual se debió principalmente a la dificultad para medir la velocidad de regurgitación tricuspídea. En cambio, al medir solo el E/e’ en el ejercicio, se vio mejoría en la capacidad diagnóstica aumentando la sensibilidad (S 67-89%, E 69-96%, IC: 0,73-0,91) llegando a superar al cateterismo en reposo (cateterismo en reposo S 56%, E 100%, IC: 0,70-0,84). Sin embargo, la tasa de falsos positivos aumentó respecto del ecocardiograma en reposo y no logró acercarse a la elevada precisión diagnóstica del cateterismo en ejercicio (S 93-100%, E 86-100%, IC: 1,00-1,00)43 A partir de estos resultados, el uso de esta prueba se recomienda en pacientes con una probabilidad pretest intermedia donde la sensibilidad elevada aporte un VPN razonable para descartar el diagnóstico en caso de un resultado normal y por el contrario, un valor patológico no requiera confirmación por cateterismo dado la alta tasa de falsos positivos. Una de las principales barreras en el uso de esta prueba resulta la elevada dificultad para lograr una adecuada ventana ultrasónica y adquirir imágenes con buena calidad diagnóstica.

Cateterismo cardíaco derecho

Actualmente el gold standard para el diagnóstico es la valoración hemodinámica mediante el cateterismo derecho durante el reposo sumando mediciones en el ejercicio cuando las presiones en reposo son normales38. La presencia de un aumento en la presión de enclavamiento en reposo mayor o igual a 15 mmHg o en el ejercicio mayor igual a 25 mmHg medidas durante la espiración confirma el diagnóstico de IC5. Si bien esta prueba ha demostrado S de 93-100% y E de 86-100% al realizarse en el ejercicio, por lo que sirve como el gold standard para confirmar como también refutar el diagnóstico, presenta limitaciones como costos elevados, requerimiento de equipamiento especializado, experiencia del operador y al mismo tiempo no está exenta de complicaciones dado su carácter invasivo, por lo que su uso resulta poco práctico en la valoración rutinaria y se reserva para situaciones donde el diagnóstico sigue siendo dudoso a pesar de otras pruebas no invasivas37,43.

Terapéuticas para pacientes con IC y obesidad

A lo largo del tiempo se ha asociado el desarrollo de la obesidad con distintas comorbilidades que acarrean mayor morbilidad y mortalidad. En una cohorte de 13.730 pacientes basada en una muestra de participantes del ARIC trial se realizó un seguimiento de una media de 23 años determinando la incidencia de IC, enfermedad coronaria (EC) y ACV en pacientes con y sin obesidad. Los pacientes con obesidad tienen mayor incidencia de las tres complicaciones, pero la asociación más importante se da con el desarrollo de IC. La obesidad aumentó casi cuatro veces el riesgo de IC (hazard ratio (HR) 3.74; IC: 3.24-4.31) y cerca de dos veces el de EC (HR 2.00; IC: 1.67-2.4) y ACV (HR 1.75; IC: 1.40-2.20). Luego de ajustar los resultados a la presencia de factores de riesgo cardiovasculares (FRCV), solo la relación entre la obesidad y la incidencia de IC mantuvo significancia estadística (Tabla 1).

Intervenciones en el estilo de vida

La aproximación inicial a las intervenciones en el estilo de vida puede iniciarse a partir de sesiones regulares individuales o grupales para modificar comportamientos en torno a temas de salud, nutrición y ejercicio con el objetivo de reducir el peso. En ellas los pacientes son acompañados por profesionales de múltiples disciplinas: nutricionistas, fisioterapeutas, médicos, psicólogos, entre otros45.

El Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin fue un ensayo clínico llevado a cabo por “The Diabetes Prevention Program Research Group” que incluyó a 3234 pacientes con obesidad y alto riesgo de desarrollar diabetes tipo II. Se los randomizó a recibir metformina 850 mg cada 12 horas o placebo (ambas sumadas a recomendaciones estándar de salud: sesiones individuales de 20 o 30 minutos hablando de la importancia de un estilo de vida sano, recomendando comer según la pirámide nutricional y aumentar el ejercicio) versus intervenciones en el estilo de vida (IEV) intensivas (lograr una reducción del 7% del peso mediante reducción calórica, actividad física de moderada intensidad por 150 minutos a la semana y sesiones de modificación del comportamiento). Se los siguió por una media de 2,8 años y se observó que la ingesta diaria de calorías se redujo más en el grupo IEV (450±26 kcal) que en metformina (296±23 kcal) y placebo (249±27) de forma estadísticamente significativa. Esto se reflejó en una mayor pérdida de peso en el grupo IEV en comparación con metformina y placebo con una reducción de 5,6 kg, 2,1 kg y 0,1 kg respectivamente (p< 0,001) y menor incidencia de diabetes (4,8, 7,8 y 11 casos por cada 100 personas-años en IEV, metformina y placebo). Comparado con el placebo, la incidencia de diabetes se redujo 58% en el grupo IEV y 31% en metformina46.

El ensayo AHEAD incluyó 5145 pacientes con diabetes tipo II y sobrepeso u obesidad que fueron randomizados a IEV frente a recibir educación diabetológica sobre dieta y ejercicio. Se los siguió durante una media de 9,6 años, pero el estudio debió ser suspendido por futilidad dado que el combinado primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ACV y hospitalización por angina no tuvo diferencias significativas entre los grupos. Si bien no demostró mejorar eventos cardiovasculares, sí hubo mayor beneficio en el grupo IEV respecto del descenso de peso al año comparado al grupo control (8,6% vs. 0,7%). Luego del año, parte del peso perdido fue recuperado, aunque la diferencia se mantuvo significativa (6% vs. 3,5%)47.

Otro metaanálisis incluyó 11 ensayos clínicos randomizados donde se comparó el tratamiento de pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes o diabetes mediante IEV frente al tratamiento usual antidiabético para determinar si generaban cambios en eventos cardiovasculares. Para el punto final de mortalidad por todas las causas se incluyeron 16.554 pacientes y se observó una incidencia del evento en 1205 pacientes del grupo IEV versus 1085 pacientes del grupo control, por lo que no resultó en una estrategia superior al tratamiento usual (RR 0,93; IC: 0,85-1,03). En cuanto a la mortalidad cardiovascular, se incluyeron 11.017 pacientes y las IEV tampoco demostraron mejorar la incidencia del evento (RR 0,99; IC: 0,79-1,23)48.

Las recomendaciones actuales según la Guía para el manejo del sobrepeso y obesidad en el adulto de American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology (ACC) 2013 y Behavioral Weight loss interventions to prevent obesity related morbidity and mortality in adults of the US Preventive Services Task Force son:

• Restricción calórica de 1200-1500 kcal/día para mujeres y 1500-1800 kcal/día en hombres. Restricciones mayores con menos de 800 kcal/día pueden usarse en algunos casos, pero deben hacerse en centros de salud para un monitoreo y control médico.

• Realizar ≥150 minutos de ejercicio aeróbico moderado a vigoroso (caminata rápida o ciclismo) o 30 minutos de caminata 5 días a la semana.

• Sesiones llevadas a cabo por médicos clínicos/cardiólogos, nutricionistas, fisioterapistas, psicólogos, entre otros, que buscan brindar recomendaciones para el cambio de hábitos, estimular el automonitoreo y proveer herramientas para apoyar el descenso de peso o su mantenimiento como videos con ejercicios o listas de alimentos beneficiosos, anotar las comidas y el peso. Estas deben durar al menos 6 meses para el descenso de peso y 1 año o más para el mantenimiento. En los primeros 6 meses se recomiendan 14 sesiones de counseling o más si se requiere de intervenciones intensivas.

• Se considera un descenso de peso con importancia clínica a una reducción del 5% del peso inicial ya que se asocia con reducción del valor de triglicéridos, glucemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c), y del riesgo de desarrollar DM en distintos estudios. Una reducción mayor además de los beneficios previos, podría reducir la necesidad de medicación para controlar la tensión arterial, glucemia y lípidos49,50.

Farmacoterapia

Agonista del receptor del péptido tipo 1 símil glucagón (aGLP-1)

El péptido tipo 1 símil glucagón (GLP-1) aumenta la secreción pancreática de insulina inducida por los alimentos, lo que recibe el nombre de efecto incretina. Según este mecanismo, los hidratos de carbono que llegan a las células L ubicadas principalmente en íleon y colon son utilizados en la glucólisis produciendo ATP que promueve el cierre de canales de potasio, generando así la despolarización celular y liberación de vesículas de GLP-1 a la sangre. Esta molécula luego actúa en células beta del páncreas activando a la enzima adenilato ciclasa que produce aumento del AMPc intracelular y este activa a la PKA que fosforila canales de potasio cerrándose con lo cual se despolariza la célula favoreciendo la entrada de calcio y la liberación de gránulos de insulina. Esto se complementa con el efecto del GLP-1 al inhibir la secreción de glucagón. Al aumentar la secreción de insulina de forma dependiente de la glucemia, presentan un bajo potencial para causar hipoglucemia51.

Existen otros efectos demostrados del GLP-1 que colaboran con el descenso del peso como el enlentecimiento del vaciado gástrico y la reducción de la ingesta que resulta de su estímulo a neuronas hipotalámicas del núcleo arcuato, POMC y CART, que una vez activadas promueven señales a interneuronas GABA encargadas de inhibir la vía del NPY/Agouti-related peptide. Esta vía se encarga de aumentar el apetito y disminuir el metabolismo y gasto energético por lo que su supresión a partir del GLP-1 produce un efecto de saciedad y aumento del metabolismo52. El GLP-1 también actúa en el centro de la recompensa de la ingesta conformado por lóbulo orbitofrontal, tálamo y cíngulo anterior y posterior donde aumenta la actividad neuronal con la consiguiente reducción de la sensación de hambre53.

Una de las características de esta molécula es su corta vida media (menos de 2 minutos una vez liberado a la sangre) debido a la rápida degradación por la enzima DPP-4, endopeptidasas neutras y el clearance renal, por lo que se han desarrollado análogos con mayor biodisponibilidad.

Liraglutide

Se asemeja al GLP-1 endógeno dado que comparte la gran mayoría de sus aminoácidos, aunque la acilación del residuo de lisina en posición 26 y la sustitución de lisina por arginina en posición 24 le permite formar oligómeros retrasando su absorción por vía subcutánea y aumenta la capacidad de unión a la albúmina volviendo más difícil su degradación y eliminación renal, con lo cual, prolonga su vida media entre 11-15 horas. Con dosis múltiples se logra un nivel de acumulación que genera un estado estacionario en plasma con una farmacocinética que cubre las 24 horas, lo que permite su administración diaria. Su metabolismo se realiza mediante enzimas plasmáticas y se elimina por la vía renal. Comparte los mismos efectos que el GLP-1 en cuanto a la reducción de la glucemia y el descenso del peso y agrega algunos beneficios demostrados en los distintos estudios aleatorizados, tales como la reducción de la tensión arterial, del LDL y triglicéridos, y aumento del HDL53.

Entre sus efectos adversos destacan los gastrointestinales como náuseas, vómitos, constipación y diarrea, que suelen aparecer durante las primeras semanas de titulación de la droga y mejoran una vez que se entra en la fase de mantenimiento. Muchos de ellos suelen mejorar con una titulación más lenta53.

Este fármaco fue originalmente evaluado para el control de la glucemia en diabéticos, pero al demostrar reducción marcada del peso se estudió su uso como terapia para el control del peso.

Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomized, double blind, placebo-controlled study fue el primer estudio grande de fase III en pacientes con obesidad donde se comparó el efecto en la reducción del peso entre distintas dosis de liraglutide (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg y 3 mg subcutáneo una vez al día) frente a orlistat (120 mg tres veces por día) y placebo. Se realizó un seguimiento de 20 semanas y se observó que la droga logró mayor pérdida de peso que el placebo y orlistat (media de 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg y 7,2 kg para cada respectiva dosis de liraglutide frente a 2,8 kg en grupo placebo y 4,1 con orlistat) (p< 0,01). También redujo la prevalencia de síndrome metabólico y la glucemia en ayunas54.

En un metaanálisis con 64 ensayos clínicos randomizados con el uso de agonistas de GLP-1 en pacientes con obesidad que incluyó pacientes con y sin diabetes, se evidenció un efecto dosis dependiente de liraglutide para el control del peso. Una dosis < 1.8 mg diaria (dosis aprobada para el tratamiento de la diabetes) causó una reducción del peso de 2,7% mientras que una dosis >1,8 mg redujo 4,49%. Estos beneficios se observaron tanto en diabéticos como no diabéticos, pero en todos los estudios se demostró que los pacientes no diabéticos tuvieron mayor reducción del peso (diferencia media de peso en diabéticos: -2,19; IC: -2.56 a -1.83 vs. no diabéticos: -6.09; IC: -7.62 a -4.57 con p< 0,001)55.

El programa SCALE evaluó la eficacia para el control del peso en distintas subpoblaciones tipo: prediabetes, diabetes tipo 2, apnea del sueño y mantenimiento de la pérdida de peso. Este programa surgió a partir de la premisa de que una pérdida del 5 al 10% del peso reduce factores de riesgo (mejora la glucemia, tensión arterial y concentración de triglicéridos) y que, si bien esta pérdida puede ser conseguida mediante actividad física y dieta, estos beneficios suelen perderse al año dado que los pacientes suelen recuperar entre el 35-40% del peso. Se tomaron 422 pacientes con IMC ≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 y una condición comórbida relacionada a la obesidad y que hubieran perdido al menos 5% del peso 12 semanas previas a la randomización, y se les administró liraglutide o placebo. A la semana 56 no solo hubo más pacientes del grupo liraglutide que lograron mantener la pérdida del peso inicial comparado con placebo (81% vs. 48%; p< 0,0001), sino que también este grupo logró una pérdida de peso adicional (6,2% vs. 0,2%; p< 0.0001). La tasa de eventos adversos fue similar entre los grupos (91,5% vs. 88,6%) al igual que la tasa de retirada del fármaco56.

El estudio LEADER, multicéntrico, incluyó 9340 pacientes con diabetes tipo 2 y HbA1c de 7%, edad de 50 años y alguna comorbilidad (enfermedad coronaria, cerebrovascular, vascular periférica, renal crónica estadio 3 o mayor, IC crónica con clase funcional II/III) o 60 años con algún factor de riesgo cardiovascular (microalbuminuria, HTA, hipertrofia ventricular, disfunción sistólica o diastólica ventricular o índice tobillo brazo menor a 0,9). Se randomizaron a recibir liraglutide 1.8 mg frente a placebo una vez al día. Dentro del total de pacientes, un 60% presentaba obesidad. Al cabo de un promedio de 3,8 años, el grupo liraglutide presentó menor número de IAM (HR 0,86; IC: 0,73-1,00; p=0,04), mortalidad de causa cardiovascular (HR 0,78; IC: 0,66-0,93; p=0,007) y por todas las causas (HR 0,85; IC: 0,74-0,97; p=0,002). La mortalidad cardiovascular se redujo un 22% y la mortalidad general un 15% vs placebo57. En análisis post hoc de 5 estudios randomizados en pacientes con obesidad sin diabetes la droga no aumentó el riesgo cardiovascular comparada con placebo y orlistat (HR 0.42 IC 0.17-1.08)58.

Semaglutide

Comparte la estructura del GLP-1 endógeno con una similitud del 94%. Se agregaron modificaciones en las posiciones 8-34 donde se reemplaza alanina y lisina por ácido 2-aminoisobutírico y arginina, que previenen la degradación por DPP-4. También se agregan grupos carboxilo en la posición 26, que le otorgan mayor unión a la albúmina, por lo que aumenta la biodisponibilidad permitiendo su administración subcutánea semanal59. Cinco estudios dentro del programa STEP evaluaron la eficacia de la droga para el descenso del peso en una dosis de 2,4 mg aplicada semanalmente subcutánea frente a placebo.

El STEP 1 incluyó a 1961 pacientes con sobrepeso/obesidad sin diabetes. Se demostró un mayor descenso del peso comparada contra placebo (media 14,9% vs. 2,4% con una diferencia media estimada entre ambos de -12,4%, p< 0,001). También generó mayor reducción de la circunferencia de la cintura (media 13,5 cm vs. 4,13 cm), IMC (5,54 vs. 0,92), menor tensión arterial sistólica y diastólica. Dentro del subgrupo de prediabéticos al inicio, un 84% en el grupo semaglutide frente un 47% en el placebo revirtieron a la normoglucemia. Los principales efectos adversos asociados a la droga fueron gastrointestinales entre leves y moderados y revirtieron sin necesidad de discontinuar el tratamiento. Sí hubo una mayor tasa de colelitiasis asociada al fármaco (2,6% vs. 1,2%) aunque su frecuencia fue baja (1,4 casos cada 100 personas)60.

STEP 2, tomó 1595 pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad randomizados a semaglutide de 2,4 mg, 1 mg y placebo y demostró que el tratamiento con semaglutide 2,4 mg se asoció con mayor pérdida de peso que 1 mg y placebo (media pérdida de peso: 9,6% vs. 7% vs. 3,4%, respectivamente). Al final del seguimiento hubo más pacientes del grupo semaglutide 2,4 mg que alcanzaron una HbA1c < 6.5% comparado con placebo (67,5% vs. 15,5%) y más pacientes del grupo semaglutide 2,4 mg pudieron reducir o dejar la medicación hipoglucemiante por mejoría del control glucémico (28% vs. 7,1%)62.

STEP 4 incluyó 902 pacientes que iniciaron el tratamiento de 4 semanas con semaglutide 0,25, incrementando la dosis cada 4 semanas hasta un total de 2.4 mg a la semana 20 y luego se randomizaron a continuar con el tratamiento frente a rotar a placebo. Se observó que los que continuaron el tratamiento, no solo mantuvieron la pérdida de peso lograda, sino que siguieron bajando hasta llegar a una meseta en la semana 60. Entre la semana 20 y 68 el grupo semaglutide logró un descenso del peso de 7,9% mientras que el placebo tuvo un aumento del 6,9%. Al final del seguimiento el descenso del peso del grupo semaglutide fue 17% vs. placebo 5% (diferencia -12.4% p< 0,001). El grupo placebo también tuvo un aumento significativo del IMC, perímetro de la cintura, tensión arterial sistólica y HbA1c63.

El STEP-HF fue un estudio multicéntrico que incluyó 529 pacientes con obesidad y FEy >45% con clase funcional NYHA II o más y uno de los siguientes, presiones de llenado elevadas mediante métodos invasivos, péptidos natriuréticos altos sumado a anomalías ecocardiográficas, internación por insuficiencia cardíaca en los últimos 12 meses con tratamiento diurético actual. Se randomizaron a recibir tratamiento con semaglutide o placebo. El punto final primario fue la mejoría de síntomas, capacidad funcional y calidad de vida valorada mediante el cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS: puntuaciones entre 0-100, las más altas indican menos síntomas y limitaciones físicas) y el descenso de peso. El punto final secundario fue el cambio en la distancia caminada a los 6 minutos y un criterio de valoración compuesto jerárquico que incluía muerte, eventos de IC, diferencias en el KCCQ-CSS y la distancia caminada a los 6 minutos y el cambio en la PCR. Luego de un seguimiento de 52 semanas se observó mayor cambio en la escala KCCQ-CSS en el grupo semaglutide frente a placebo (16,6 puntos vs. 8,7 puntos; p< 0,001) junto con mayor descenso de peso (13,3% vs. 2,6%; p< 0,001). El cambio en la distancia caminada a los 6 minutos fue superior para semaglutide (21,5 metros vs. 1,2 metros; p< 0,001)65.

En el SELECT trial, un estudio multicéntrico que incluyó 17.604 pacientes de 45 años o más, IMC >27 kg/m2 y enfermedad cardiovascular establecida (infarto de miocardio/ ACV/ enfermedad vascular periférica sintomática) sin diabetes, se randomizaron a recibir semaglutide frente a placebo con un seguimiento de una media de 39,8 meses. El punto final primario fue un compuesto de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal. Entre los resultados se evidenció que el compuesto primario fue menos frecuente en el grupo semaglutide [569 casos (6,5%) vs. 701 casos (8%); HR 0,80; p< 0,001] destacando que los efectos de la droga fueron precoces tras el inicio del tratamiento. De los puntos finales secundarios, la muerte cardiovascular resultó con menos frecuencia en el grupo semaglutide aunque de forma no significativa (2,5% vs. 3%; HR 0,85; p=0,07). Además, se observó una tendencia hacia la reducción de eventos de insuficiencia cardíaca (HR 0,82; IC: 0;71-0,96)66.

Las recomendaciones actuales según la Food and Drug Administration (FDA) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) incluyen el uso de liraglutide (3 mg subcutáneo diario) y semaglutide (2,4 mg subcutáneo semanal) en conjunto con una dieta y actividad física para pacientes con IMC >30 kg/m2 o >27 kg/m2 con al menos una comorbilidad relacionada (prediabetes o diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular).

Tirzepatide

Es una molécula con acción dual, agonista del receptor del GLP-1 y análogo del polipéptido inhibidor gástrico (GIP). Este último, es sintetizado en células K de la mucosa duodenal y yeyunal y al igual que el GLP-1 actúa a nivel en células beta pancreáticas aumentando el AMPc e induciendo la secreción de insulina67.

Si bien tirzepatide utiliza tanto a los receptores del GLP-1 como a los del GIP a nivel pancreático, se desconoce si su efecto en la liberación de insulina es aditivo en niveles farmacológicos (se sabe que esto sí sucede con dosis fisiológicas). Existe evidencia de que los pacientes con DM tienen una menor respuesta de la insulina al GIP y mantener la euglucemia durante un período puede restablecerla. Por lo mismo se plantea como hipótesis que la acción dual de ambos receptores permitiría rescatar células beta disfuncionantes en principio mediante el receptor GLP-1, pudiendo luego sumar la acción del GIP con un efecto sinérgico67.

Esta acción se demostró en el estudio SURPASS-2, donde se comparó a tirzepatide con semaglutide y la primera logró mayor reducción de la HbA1c (2.01% / 2.24% / 2.30% en sus dosis de 5 mg, 10 mg y 15mg, respectivamente vs. 1.86% con semaglutide) de forma estadísticamente significativa y también logró que mayor número de pacientes alcanzaran una HbA1c < 7% (82-86% frente a 79%)68.

El GIP tiene otras funciones reconocidas que potencian el efecto del GLP-1 en el tratamiento de la obesidad, actúa a nivel del hipotálamo y romboencéfalo induciendo señales de saciedad, promueve la diferenciación de los adipocitos hacia un perfil metabólicamente más favorable dado que participa en la cascada de señales para su diferenciación mediante PPARϒ y aumenta el flujo sanguíneo. También mejora el metabolismo graso estimulando a la lipoproteinlipasa y contrarresta la insulinorresistencia el promover la translocación de receptores GLUT4 hacia la membrana del cardiomiocito, por lo que aportaría beneficios a los agonistas del GLP-1 para el tratamiento de la obesidad. Se administra subcutánea y presenta alta unión a la albúmina lo que aumenta su biodisponibilidad. Se metaboliza a través de mecanismos enzimáticos y luego su eliminación en por vía renal y heces con una vida media de 5 días, lo que permite su administración semanal67,68.

El programa SURPASS incluyó cinco estudios randomizados donde se aplicó la droga para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y se estableció su seguridad y eficacia en dosis 5 mg, 10 mg y 15 mg para el control glucémico. Dado que los pacientes experimentaron una importante pérdida de peso, se llevó a cabo el programa SURMONT para evaluar la eficacia y seguridad para el control del peso.

SURMOUNT 1, fue un ensayo clínico randomizado con 2539 pacientes con IMC >30 kg/m2 o >27 kg/m2 con alguna complicación relacionada con el peso (excluyendo DM) donde se evaluó la eficacia de tirzepatide para el control del peso. Al cabo de 72 semanas se evidenció un descenso marcado del peso respecto a placebo con una media de pérdida de peso de 15% con 5 mg, 19.5% con 10 mg y 20.9% con 15 mg comparado contra 3,1% con placebo de forma estadísticamente significativa (p< 0,001). Algo a destacar es que hubo una importante tasa de pacientes que alcanzaron un descenso del 25% o más, 15% con 5 mg, 32% con 10 mg y 36% con 15 mg comparado con 1,5% en el grupo placebo. Otros beneficios demostrados fueron que un 95% de los pacientes con prediabetes revirtieron a la normoglucemia al finalizar el seguimiento (comparado con 61% en el grupo placebo), aumentó el colesterol HDL y se redujo la tensión arterial y triglicéridos (69).

SURMOUNT 2 se llevó a cabo en 1514 pacientes con obesidad y DM tipo 2. Se comparó con placebo durante un seguimiento de 72 semanas al cabo de los cuales el grupo tirzepatide logró una mayor reducción del peso con una media de 12,8% con 10 mg y 14,7% con 15 mg comparado con 3,2% con placebo70.

Cirugía bariátrica

Existen dos tipos de abordaje para la cirugía bariátrica, ambos predominantemente realizados por vía laparoscópica. Por un lado, la manga gástrica, que es de tipo restrictivo y en él se reduce el tamaño del estómago limitando su capacidad, y por el otro, el “bypass en Y de Roux” que es mixto (restrictivo y malabsortivo) dado que se reduce el tamaño del estómago71.

Ambos tipos de cirugía fueron comparados en el estudio STAMPEDE contra intervenciones en estilos de vida para el tratamiento de pacientes con obesidad (IMC >27 kg/m2) y DM tipo 2 (HbA1c ≥7%) y demostraron lograr al año mayor reducción del peso, un mejor control glucémico, mayor reducción del colesterol como de triglicéridos, reducción de la tensión arterial y aumento de la calidad de vida frente a las intervenciones en estilos de vida como único tratamiento. Todos estos cambios se mantuvieron durante el periodo de seguimiento de cinco años lo cual convirtió a estas dos terapéuticas en las primeras en lograr un control del peso de forma sostenida en el tiempo72.

El estudio GATEWAY que incluyó a pacientes con IMC ≥30 kg/m2 e hipertensión primaria demostró que la cirugía logra mayor control de la presión arterial comparado con tratamiento farmacológico solo, reduciendo el uso de fármacos (83% vs. 12%) y además, un 51% de los tratados con cirugía remitieron a la normotensión73. En una revisión publicada en JAMA en el 2020, se reunieron datos de ensayos clínicos, estudios observacionales y metaanálisis donde se informó que la cirugía logró un mejor control glucémico que el tratamiento médico (reducción HbA1c 1,8-3,5% vs. 0,4-1,5%) y un alto porcentaje de remisión de DM de entre un 35-40%74.

En la actualidad solo se cuenta con estudios observacionales que vinculan a la cirugía con reducción de eventos cardiovasculares en el seguimiento, aunque ningún ensayo clínico ha probado esta asociación71.

La recomendación actual es realizar cirugía en pacientes con IMC >40 kg/m2 o >35 kg/m2 con alguna comorbilidad, DM tipo 2, HTA, dislipemia, síndrome de Pickwick, enfermedad hepática grasa no alcohólica, SAOS, reflujo, seudotumor cerebral, asma, enfermedad articular severa, enfermedad venosa, incontinencia urinaria grave y calidad de vida deteriorada75.

Discusión

La IC-FEp representa más del 50% de los casos de insuficiencia cardíaca y su prevalencia sigue aumentando, incluso se plantea que en un futuro llegaría a convertirse en el subtipo de IC más prevalente. Esta enfermedad conlleva un pronóstico ligeramente mejor que la IC-FEr y sumado a esto, las drogas que tuvieron beneficio en la fracción de eyección reducida (FEr) han fracasado en este subgrupo dado son entidades con mecanismos fisiopatológicos distintos, por lo que es imprescindible explorar nuevas perspectivas de tratamiento.

A lo largo de la revisión se ha descrito cómo la obesidad induce cambios a nivel del tejido adiposo visceral epicárdico que llevan al establecimiento de un proceso de inflamación sistémica de bajo grado e induce alteraciones en el metabolismo cardíaco a través de una reprogramación metabólica promoviendo la mayor absorción y metabolismo de las grasas y reduciendo la utilización de glucosa dependiente de insulina, dado que se produce un estado de resistencia a esta hormona.

La inflamación ha cobrado un rol importante en esta enfermedad y reconocer sus aspectos más relevantes podría servir para determinar posibles objetivos terapéuticos, ya que si bien se ha demostrado que las terapias antiinflamatorias no focalizadas no resultan beneficiosas, algunas dirigidas contra moléculas determinadas sí lo han sido. La comprensión del paradigma de la inflamación en la obesidad podría servir para el desarrollo de terapias antiinflamatorias dirigidas, aunque faltan estudios para probar esta hipótesis.

El desarrollo de IC en el paciente con obesidad tiene una tasa no despreciable de subdiagnóstico dado que muchas veces se tiende a subestimar la IC como etiología de la disnea, justificándose por el aumento del IMC. Esto se ha evidenciado al aplicar los scores “H2FPEF” y “HFA-PEFF” a una muestra de 640 pacientes con disnea inexplicable tomados del estudio epidemiológico ARIC. Al aplicar el H2FPEF, un 35% del total obtuvo un valor mayor o igual a 5, mientras que con el HFA-PEFF un 48% obtuvo un valor entre 4-6 (ambos con criterios diagnósticos). Estos resultados señalan que una proporción sustancial de personas con IC-FEp en la comunidad resultan habitualmente subdiagnosticados76.

Muchos de los estudios que se utilizan para confirmar la presencia de IC, suelen tener limitaciones para su aplicación en los pacientes con obesidad dado que tienen menores niveles de péptidos natriuréticos y no suelen presentar alteraciones ecocardiográficas en el reposo, debido a que en etapas iniciales solo aumentan las presiones de llenado durante el ejercicio. Si bien se han desarrollado elementos con objetivo de mejorar el diagnóstico como lo es la reducción del punto de corte de los péptidos, la ecocardiografía en el ejercicio y los scores que ayudan a determinar la probabilidad de IC y necesidad de pruebas en el ejercicio, lo más importante para reducir el subdiagnóstico es pensar en la posibilidad de que la disnea del paciente con obesidad sea secundaria a IC y no a su aumento de peso.

Ha quedado en evidencia que la obesidad se asocia con el desarrollo IC-FEp y que este vínculo es independiente de la presencia de factores de riesgo cardiovascular. En dos registros suecos, Obesity surgery registry con pacientes obesos tratados con cirugía y el Itrim health database con IEV se vio que, si bien la cirugía logró mayor descenso de peso, ambas estrategias lograron reducción de la incidencia de IC mediante una pérdida de 10 kg79. Con lo cual, el control del peso resulta beneficioso en estadios A de IC.

Una vez que se desarrolla la IC, la obesidad continúa generando alteraciones que condicionan una peor capacidad funcional, menor calidad de vida y mayor riesgo de hospitalización. En los estudios mencionados en la revisión se ha puesto de manifiesto como la reducción del peso en estos pacientes mejora la calidad de vida, el estado funcional, reduce la presión, mejora el perfil lipídico y podría prevenir hospitalizaciones por IC. Respecto a los tratamientos disponibles para esta entidad hasta la actualidad contamos con tres opciones, las intervenciones en estilos de vida, la terapia farmacológica y la cirugía. Si bien las IEV han demostrado buenos resultados para el control del peso, el tratamiento de la prediabetes y en la mejora de la calidad de vida, resultan difíciles de mantener en el tiempo con lo cual muchos recuperan parte del peso perdido al año. En cuanto a la cirugía, esta ha demostrado beneficios comparables con las IEV superando ampliamente la cantidad de peso que se logra perder y además cuenta con la ventaja de lograr sostener esa pérdida en el tiempo. Sin embargo, su carácter invasivo no exento de complicaciones y su falta de beneficios en eventos cardiovasculares como el advenimiento de nuevas drogas que sí logran estos beneficios, probablemente haga que su uso quede limitado a casos severos asociados a comorbilidades marcadas.

En relación con la farmacoterapia para la obesidad, los análogos de GLP-1 han demostrado una reducción significativa del peso, y en sus estudios de mantenimiento pusieron en evidencia el carácter crónico de la enfermedad y cómo el uso de la droga logra mantener la pérdida de peso junto con los beneficios en el perfil lipídico, control glucémico y reducción de la tensión arterial.

En el estudio STEP-HFpEF, el tratamiento con semaglutida en pacientes con IC-FEp y obesidad se asoció no solo a una reducción significativa del peso, sino también a una mejoría de los síntomas, del test de caminata de 6 minutos y de marcadores inflamatorios. Tanto en STEP-HFpEF como en el SELECT se observa una señal de beneficio en la reducción de eventos de insuficiencia cardíaca. En STEP-HFpEF, semaglutida mostró un mayor win ratio frente a placebo, mientras que en SELECT se evidenció una tendencia favorable, aunque sin demostración concluyente de reducción de eventos de insuficiencia cardíaca.

De acuerdo con lo expuesto previamente, los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) y obesidad presentan una menor tolerancia al ejercicio y mayores limitaciones funcionales en comparación con aquellos sin obesidad. En este contexto, el tratamiento con semaglutida podría representar un aporte terapéutico relevante. El hecho de que una intervención farmacológica orientada al control del peso logre atenuar las limitaciones físicas propias de la insuficiencia cardíaca resulta de particular importancia clínica, dado que dichas limitaciones se asocian de manera independiente con deterioro de la calidad de vida, pérdida de la autonomía funcional, mayor riesgo de hospitalizaciones y mortalidad.

Otro de los resultados a destacar es que semaglutide también demostró lograr una mayor reducción del nivel de PCR, tensión arterial y NT-proBNP comparado con placebo, lo cual podría indicar un efecto favorable hemodinámico como también antiinflamatorio, ambos íntimamente relacionados con la fisiopatología de la IC asociada a la obesidad.

Si bien se ha visto que los análogos del GLP-1 generan efectos aditivos al tratamiento actual de la IC-FEp, faltan estudios para evaluar qué beneficios aportaría su efecto sinérgico con los iSGLT2.

Respecto de los fármacos de acción dual como agonistas del GLP-1 y del GIP, estos son en la actualidad los que mayor descenso del peso han logrado, equiparándose a la cirugía sin el carácter invasivo y las posibles complicaciones asociadas a la misma. También han demostrado beneficios adicionales en el control glucémico, perfil lipídico y reducción de la tensión arterial. Todavía no se cuenta con datos sobre sus efectos en el tratamiento de la obesidad asociada a la IC-FEp que se valorará en el SUMMIT y el efecto en la morbilidad y mortalidad que se evaluará con el SURMOUNT- MMO. Sin embargo, los resultados de los estudios que se realizan con ella resultan alentadores pudiendo llegar a convertirse en el futuro en una piedra angular del tratamiento de esta enfermedad.

Por último, el uso de estas drogas no sustituye las intervenciones no farmacológicas habituales, dado que la insuficiencia cardíaca se asocia frecuentemente al desarrollo de obesidad sarcopénica. En este contexto, la continuidad de la actividad física y una alimentación adecuada resultan fundamentales para promover el mantenimiento y desarrollo de la masa muscular, contrarrestar su pérdida y mejorar el rendimiento funcional. Asimismo, el ejercicio aeróbico podría contribuir a atenuar los síntomas gastrointestinales asociados a estas terapias, favoreciendo una mayor adherencia al tratamiento.

Conclusión

La obesidad se asocia de manera estrecha con el desarrollo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp), configurando un fenotipo clínico caracterizado por mayor carga sintomática, peor clase funcional, menor tolerancia al ejercicio y mayor tasa de internaciones. Las nuevas terapias farmacológicas para el control del peso han demostrado resultados alentadores, no solo en el tratamiento de la obesidad, sino también en el abordaje de la insuficiencia cardíaca asociada, con una potencial implicancia en la prevención de eventos cardiovasculares.

No obstante, la efectividad de estas estrategias depende de una adecuada identificación de los pacientes obesos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, pot lo que la sospecha clínica temprana es un desafío central en la práctica diaria. El conocimiento de la fisiopatología inflamatoria y metabólica subyacente resulta clave para el desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos. Si bien se requieren ensayos clínicos adicionales para definir el rol de estas drogas, la evidencia disponible posiciona a estas terapias como herramientas prometedoras en el manejo integral de este subgrupo de pacientes.

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Obesidad e insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada, un fenotipo particular con nuevas perspectivas terapéuticas

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