Figura 1. Efectos cardiovasculares de la quimioterapia y radioterapia. Extraído de Lenneman, C. G.,...

Figura 2. Electrocardiograma de ingreso.

Figura 3. Electrocardiograma durante la internación. Bloqueo AV completo.

Figura 4. TCV-RTC, toxicidad cardiovascular relacionada con el tratamiento del cáncer. El riesgo ca...

Figura 5. Control previo al tratamiento oncológico. Extraído de Lyon AR, López-Fernández T, Couc...

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las causas principales de mortalidad en la Argentina. En la actualidad, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en pacientes adultos mayores sobrevivientes de cáncer, incluso por encima de la recurrencia tumoral.

Los daños en el sistema cardiovascular de los agentes quimioterápicos se encuentran extensamente estudiados, y de ellos los agentes más cardiotóxicos son las antraciclinas y el trastuzumab. La cardiotoxicidad por inmunoterapia, al presentarse como terapéutica relativamente nueva, se encuentra en investigación y desarrollo; esta se puede presentar a través de mecanismos inmunomediados o precipitar la aparición de enfermedades autoinmunes subyacentes, generando un impacto significativo, aunque variable en el sistema cardiovascular (Figura 1). En este contexto, la Sociedad Europea de Cardiología propulsó en 2022 la guía de recomendaciones en cardiooncología en conjunto con sociedades internacionales de oncología (EHA, ESTRO, IS-OS)1. La mayoría de las definiciones actuales sobre la cardiotoxicidad se centran en la función del ventrículo izquierdo (FEy) y el desarrollo de síntomas de insuficiencia cardíaca (IC). Aunque los cambios en la FEy siguen siendo el estándar de oro para informar la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia, es necesario ampliar la definición para incluir efectos directos sobre la estructura cardíaca como fibrosis, función diastólica, sistema de conducción y arritmias, vasculatura sistémica y pulmonar, fenómenos trombóticos, reserva de flujo coronario, entre otras. Los cambios en la fibra miocárdica y los biomarcadores cardiovasculares específicos durante el tratamiento del cáncer son pronósticos para el desarrollo de IC antes de una caída en la FEy2.

Caso clínico

Se presenta el caso de un paciente masculino de 83 años, hipertenso, sedentario, extabaquista y con sobrepeso, con antecedentes de cardiopatía isquémico-necrótica de larga data tratado con cirugía de revascularización miocárdica en el año 2000, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) con requerimiento de angioplastia (ATC) con stent liberador de droga [drug eluting stent (DES)) a circunfleja en 2008 en contexto de angina inestable. Con múltiples antecedentes oncológicos: cáncer de colon con hemicolectomía izquierda, cáncer de próstata en 2019 por el cual recibió 30 sesiones de radioterapia (RxT), cáncer gástrico (linitis plástica) en 2020 por el que se realizó gastrectomía parcial tipo Billroth II, complicado en posoperatorio alejado con fístula en muñón duodenal, que progresó a shock séptico, requiriendo terapia de reemplazo renal, intubación orotraqueal (IOT) y asistencia respiratoria mecánica (ARM). En mayo del 2022 presentó nuevo IAMSEST, en el que se realizó cinecoronariografía (CCG) con evidencia de enfermedad severa distal en tronco de coronaria izquierda, realizándose ATC a dicha lesión con colocación de 2 stents liberadores de drogas. Se realizó ecocardiograma que reportó función sistólica del ventrículo izquierdo conservada con fracción de eyección (FEy) de 66%, aurícula izquierda con dilatación moderada, hipertrofia septal e hipocinesia leve inferior basal. Egresó con doble antiagregación plaquetaria con aspirina y clopidogrel.

En octubre del mismo año, por aumento de marcadores tumorales se estudió con videoendoscopia alta que evidenció infiltración extensa de la mucosa gástrica, presentando biopsia positiva para adenocarcinoma pobremente diferenciado. En ese contexto, se realizó estudio tomográfico de abdomen y pelvis constatándose probables implantes peritoneales, por lo que inició tratamiento con nivolumab, agente biológico inhibidor de checkpoint.

Consultó a los 14 días posteriores a la última sesión de quimioterapia por dolor precordial típico asociado a fatiga de 96 horas de evolución con marcada debilidad en miembros superiores y diplopía intermitente. A su ingreso, se estudió con electrocardiogramas seriados con evidencia de bloqueo auriculo ventricular (BAV) de 1er grado (PR 240 ms) e infradesnivel del segmento ST con T negativas en cara anteroseptal (Figura 2), sin hallazgos significativos al examen físico, presentando valores enzimáticos sustancialmente elevados: CPK 2267 U/l, troponina ultrasensible 867 ng/ml. Se interpretó a priori como IAMSEST, por lo que se realizó CCG que evidenció lesión moderada en arteria circunfleja, considerándose lesión no responsable del cuadro. Se estudió con ecocardiograma Doppler con función sistólica conservada, sin trastornos de la motilidad parietal. Con dichos hallazgos, se reinterpretó el cuadro clínico como infarto de miocardio sin lesiones angiográficamente significativas (MINOCA), considerando posible la miocarditis secundaria a nivolumab.

Evolucionó posteriormente con debilidad en 4 miembros, ptosis palpebral, diplopía persistente, voz bitonal, disfagia, trastornos deglutorios a sólidos y líquidos e insuficiencia respiratoria por debilidad muscular central con requerimiento de IOT y ARM. Fue estudiado con resonancia magnética nuclear de encéfalo con gadolinio por sospecha de implantes meníngeos, en donde no se observaron imágenes compatibles con secundarismo. Por sospecha de miastenia gravis, se estudió con electromiograma con estimulación repetitiva y serologías (AchRA, MUSK) que resultaron negativos. Intercurrió posteriormente con BAV completo (Figura 3) por lo que requirió colocación de marcapasos bicameral.

En diálogo con equipo oncológico tratante, por sospecha de cuadro autoinmune por toxicidad a inmunoterapia, inició corticoterapia con dosis de ataque con adecuada respuesta, presentando mejoría ecocardiográfica, enzimática y a nivel musculoesquelético, a pesar de lo cual persistió con requerimiento de ARM sin posibilidad de desvinculación de la misma por debilidad en musculatura proximal. Se interpretó el cuadro como miositis autoinmune con miocarditis y síndrome miasteniforme secundarios a inmunoterapia.

Egresó a centro de tercer nivel para continuar rehabilitación kinésica respiratoria y motriz.

Discusión

La cardiotoxicidad derivada del tratamiento oncológico ha sido ampliamente estudiada con la quimioterapia tradicional, no así con la inmunoterapia y otros agentes que en muchos casos son aprobados como terapia huérfana, trayendo como consecuencia falta de información en cuanto a seguridad y posibles conductas a tomar en torno a prevención de efectos adversos.

Los efectos cardiotóxicos más frecuentes reportados relacionados con los inhibidores del checkpoint inmunitario (ICIs) fueron disnea, palpitaciones e insuficiencia cardíaca. La disfunción del ventrículo izquierdo fue informada en un 79% de estos pacientes. También se han referido casos de fibrilación auricular (30%), arritmias ventriculares (27%) y trastornos de la conducción (17%)3. Es interesante remarcar que gran parte de los pacientes que desarrollaron toxicidad autoinmunitaria cardiovascular con estos agentes tenían patología cardíaca previa. En relación a la miocarditis por ICIs, los autores concluyen que es más frecuente de lo que se supone, ocurre de forma temprana, tiene mala evolución y usualmente responde a altas dosis de corticoides.

Un screening de rutina previo a iniciar el tratamiento con estos agentes ha sido recomendado por la Sociedad de Inmunoterapia en Cáncer (SITC), debiendo incluir un electrocardiograma y troponinas basales y luego, de forma semanal por 6 semanas, en pacientes con enfermedad cardiovascular previa4,5.

En este sentido, si bien los métodos para diagnosticar daño cardíaco se han desarrollado a lo largo del tiempo, parte de la definición de cardiotoxicidad sigue anclada a la caída de la FEy, lo cual nos aleja del diagnóstico temprano al mismo tiempo que no tiene en cuenta otros efectos adversos en el sistema. Adicionalmente, los scores de riesgo cardiovascular que utilizamos en la práctica cotidiana no tienen en cuenta antecedentes de enfermedades oncológicas ni de terapias para la misma (Figura 4). Es por esto que para la detección temprana de la cardiotoxicidad y su tratamiento precoz es necesaria la agudeza en la sospecha clínica, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV), scores clínicos de riesgo cardiovascular elevado o presentación clínica con uno o más efectos adversos conocidos del fármaco en cuestión (en este caso, polimiositis con debilidad progresiva asociado a trastorno en la conducción aurículoventricular, ya que ante la presentación de un efecto adverso es más probable la co-ocurrencia6. En estos pacientes es de especial relevancia el control previo al inicio del tratamiento de acuerdo a la indicación por guía (Figura 5)1.

Conclusión

La cardiotoxicidad derivada del tratamiento oncológico es una de sus principales complicaciones. Es de crucial relevancia el adecuado seguimiento de los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer u otras patologías en las que se utilice inmunoterapia, quimioterapia y/o radioterapia, para realizar screening, estratificación del riesgo y controles durante y posterior al tratamiento, y en caso de presentar efectos adversos cardiovasculares, poder realizar un diagnóstico temprano. En ese sentido, es menester la sospecha clínica de la cardiotoxicidad como diagnóstico diferencial a la hora de la presentación clínica de un evento mayor cardiovascular en pacientes con antecedente de tratamiento con estos agentes.

Para ello, cobra especial importancia el manejo integral de los pacientes en cada una de estas etapas para la toma de conductas en relación al tratamiento oncológico, tanto para prevención primaria como para el diagnóstico y tratamiento precoz de los efectos adversos una vez instaurados. Es por esto que entendemos que la respuesta interdisciplinaria será cada vez más necesaria para el mejor manejo de esta población.

1. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;23(10):333-465.

2. Varricchi G, Galdiero MR, Marone G, Criscuolo G, Triassi M, Bonaduce D, et al. Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. ESMO Open. 2017;2(4):247.

3. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755-1764.

4. Escudier M, Cautela J, Malissen N, Ancedy Y, Orabona M, Pinto J, et al. Clinical Features, Management, and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiotoxicity. Circulation. 2017 Nov 21;136(21):2085-2087.

5. Sociedad Argentina de Cardiología. Consenso de Cardio-Oncología: Área de consensos y normas. Rev Argent Cardiol. 2019;87(5).

6. Naqash AR, Moey MYY, Cherie Tan XW, Laharwal M, Hill V, Moka N, et al. Major Adverse Cardiac Events With Immune Checkpoint Inhibitors: A Pooled Analysis of Trials Sponsored by the National Cancer Institute-Cancer Therapy Evaluation Program. J Clin Oncol. 2022;40(29):3439-3452.

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Cardiotoxicidad por agentes biológicos

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