Figura 1. Valores de la variable EG para el grupo patológico y el grupo de control.

Figura 2. Indicaciones principales para solicitar el ecocardiograma en el grupo patológico y el gr...

Figura 3. Valores de TN para los grupos patológico y de control.

Figura 4. Niveles MoM de PLGF entre ambos grupos.

Figura 5. Valores PAPP-A MoM entre ambos grupos.

Figura 6. Valores beta-hCG entre ambos grupos.

Tabla 1. Distribución de la muestra por edades agrupadas en los grupos patológico y de control.

Tabla 2. Medidas descriptivas de la variable IP medio uterino en MoM.

Introducción

Las cardiopatías congénitas (CC) consisten en una amplia variedad de anomalías o malformaciones que involucran al corazón y los grandes vasos. Se desarrollan durante el período embrionario y se encuentran presentes al momento del nacimiento. Se consideran CC mayores aquellas que requieren corrección quirúrgica o intervención por cateterismo en el primer año de vida1. Afectan a alrededor del 1% de los nacidos vivos (8-10 de cada 1000 nacimientos) y ocupan el primer lugar dentro de las malformaciones congénitas2. Si bien con los avances en cirugía pediátrica cardiovascular y diagnóstico prenatal se ha reducido su impacto en la morbilidad y mortalidad neonatal, aún son responsables del 20% de las muertes intraútero y del 30% de las muertes en los primeros meses de vida1,3. La etiología de los defectos cardíacos es heterogénea. Se han implicado factores genéticos y ambientales, incluidos defectos cromosómicos, enfermedades monogénicas, exposiciones a virus o enfermedades maternas como la diabetes mellitus, sustancias químicas y radiaciones19. Sin embargo, la mayoría de los defectos cardíacos de presentación aislada son esporádicos y no poseen antecedentes familiares reconocidos, por lo que es probable que exista interacción entre ciertos factores genéticos, aún no del todo conocidos, que juegan un rol importante dentro de la etiología multifactorial de estas anomalías4,5. Desde hace ya varios años se conoce la asociación entre defectos cardíacos congénitos y la presencia de restricción de crecimiento intrauterino (RCIU)(10)11, al igual que el mayor riesgo de lesiones neurológicas y afectación del neurodesarrollo en recién nacidos e infantes portadores de CC8,9. Siguiendo una línea lógica de pensamiento, estos hallazgos se explican como consecuencia del estado de hipoxia e hipoxemia tanto intraútero como neonatal debido a un corazón que presenta compromiso en su estructura y función, sumado a las intervenciones quirúrgicas que muchas de estas cardiopatías requieren en los meses posteriores al nacimiento9. Sin embargo, estudios recientes en animales arrojan evidencia de que ciertos factores angiogénicos involucrados en el proceso de placentación durante el embarazo y secretados por la placenta estarían implicados también en la morfogénesis cardíaca3,12. Así, en embriones de ratones la sobreexpresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factors) produce anomalías severas del desarrollo cardíaco; lo mismo ocurre en embriones de cebra donde se bloquean los receptores de VEGF1,13. Esto conduce a pensar que la alteración de ciertos factores angiogénicos podría estar implicada en la perturbación del proceso de morfogénesis cardíaca y en una placentación anormal con las consecuencias conocidas de la insuficiencia placentaria (RCIU, preeclampsia, entre otras)6,13,14. Por ello, el RCIU en estos fetos no sería solo un resultado directo de la cardiopatía congénita sino que estaría asociado a una disfunción útero-placentaria producida por la alteración de factores involucrados tanto en el desarrollo cardíaco como placentario en los períodos iniciales de la embriogénesis14. Durante el primer trimestre de la gestación, como parte del cribado combinado de semana 11-14, se estudian la función y perfusión placentaria, lo cual permite estimar el riesgo de preeclampsia y RCIU para una paciente en particular durante el corriente embarazo6,7. El estudio de la función se lleva a cabo mediante marcadores bioquímicos como el factor de crecimiento placentario (PLGF) y la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)16. El análisis de la perfusión se realiza a través de la medición Doppler del índice de pulsatilidad (IP) medio de las arterias uterinas maternas17,18.

Datos recientes sugieren una angiogénesis placentaria alterada en presencia de una perfusión placentaria normal3,4. Otros autores afirman que tanto la función como la perfusión estarían afectadas en los fetos con anomalías cardíacas.

El objetivo de este estudio es evaluar la función-perfusión placentaria en el primer trimestre en fetos con CC aisladas.

Objetivos

Generales

• Investigar la relación entre el estado de función-perfusión placentaria y la presencia de defectos cardíacos congénitos aislados.

Específicos

• Establecer el estado de perfusión placentaria mediante marcadores biofísicos (IP de arterias uterinas) en el primer trimestre, en embarazos complicados con CC.

• Evaluar la función placentaria mediante marcadores bioquímicos (proteína plasmática asociada al embarazo [PAPP-A] y factor de crecimiento placentario [PLGF]) en el primer trimestre, en embarazos complicados con CC.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Estudio observacional, retrospectivo, de casos y controles. Desde mayo de 2020 hasta julio del 2021 se seleccionaron del Departamento de Cardiología Fetal y Pediátrica del Sanatorio Allende de Córdoba pacientes que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión de este estudio.

Población de estudio

La población de estudio incluyó a dos diferentes grupos: un grupo con pacientes embarazadas con diagnóstico de cardiopatía congénita fetal; y un grupo control.

Criterios de inclusión

Grupo patológico (GCC):

• Pacientes embarazadas controladas en Sanatorio Allende con diagnóstico prenatal y/o postnatal de cardiopatía congénita fetal.

• Pacientes embarazadas que hubieran realizado cribado combinado (incluyendo marcadores biofísicos y bioquímicos) del primer trimestre en el Sanatorio Allende.

Grupo control (GC):

• Pacientes embarazadas controladas en Sanatorio Allende con ecocardiograma fetal prenatal normal.

• Pacientes embarazadas que hubieran realizado cribado combinado (incluyendo marcadores biofísicos y bioquímicos) del primer trimestre en el Sanatorio Allende.

Criterios de exclusión:

• Fetos con anomalías cromosómicas, síndromes genéticos o malformaciones extracardíacas.

• Fetos con diagnóstico de RCIU durante la gestación.

• Patología cardíaca no estructural (arritmias).

• Patologías maternas que pueden alterar la hemodinamia fetal y placentaria (preeclampsia, hipertiroidismo no controlado, etc).

Protocolo de estudio

Se reclutaron todas las pacientes embarazadas controladas en el Sanatorio Allende durante el período mencionado que presentaron diagnóstico prenatal y/o postnatal de CC fetal. De ellas se seleccionaron para este estudio aquellas que habían realizado el cribado combinado del primer trimestre en semana 11-14 con medición de factores placentarios (PLGF, PAPP-A) y Doppler de arterias uterinas y que no presentaron ninguno de los criterios de exclusión enumerados anteriormente. De acuerdo al protocolo de la institución, se solicita una evaluación ecocardiográfica fetal en caso de que la paciente presente alguna indicación en particular (diabetes materna, exposición a drogas, epilepsia, infecciones como rubéola) o se sospeche una alteración cardíaca fetal en el cribado del segundo trimestre (ecografía morfológica). Además, se realiza una evaluación cardíaca extendida (ecocardiograma) en caso de translucencia nucal (TN) aumentada en el primer trimestre (por encima del percentil 95) o presencia de ductus reverso o reflujo tricuspídeo en dicha evaluación. El ecocardiograma fetal es una evaluación detallada de la estructura y función cardíaca. Consiste en un análisis segmentario secuencial de 4 áreas básicas que incluyen el situs, las aurículas, los ventrículos y las grandes arterias con sus conexiones. Incluye también una valoración inicial de la orientación fetal derecha/izquierda seguido de la obtención de los siguientes 6 cortes axiales: a nivel del abdomen superior para evaluación del situs, corte de cuatro cámaras, tracto de salida izquierdo o corte de 5 cámaras, tracto de salida derecho, corte de tres vasos y, por último, corte de 3 vasos tráquea. Estos cortes son evaluados en 2D y con Doppler color. En los casos en que se sospecha una alteración estructural del corazón, se complementa el estudio con cortes longitudinales y oblicuos a los fines de caracterizar mejor la cardiopatía congénita y establecer el diagnóstico correcto. El Doppler espectral es utilizado para la evaluación valvular funcional y de velocidades cardíacas.

Esta ecografía del corazón fetal se realizó utilizando un sistema de ultrasonido equipado con la capacidad de obtener Doppler pulsado, modo M e imágenes Doppler de potencia / color (Philips Epiq 7). Con este tipo de equipamiento moderno, las imágenes se pueden obtener desde el abdomen anterior utilizando frecuencias que varían entre 1 y 9 MHz, dependiendo del hábito corporal de la paciente. Actualmente la realización de ecocardiografía fetal fue desarrollada por AIUM (American Institute of Ultrasound in Medicine) en colaboración con otras organizaciones cuyos miembros utilizan ultrasonido para realizar este examen. El estudio ecocardiográfico y las diferentes mediciones en este trabajo se realizaron siguiendo estas guías. Toda la información fue obtenida a partir de informes de ecocardiogramas y de la historia clínica digital, registrando los datos arriba mencionados y los concernientes a la finalización del embarazo y resultado neonatal en planillas Excel para su posterior análisis estadístico.

Análisis estadístico

El análisis estadístico es de naturaleza descriptiva y se llevó a cabo sobre 70 pacientes incluidos en la muestra (20 correspondientes al grupo patológico y 56 al grupo de control) mostrando información sobre características relevantes tanto demográficas como aquellas presentes en la historia clínica de los pacientes. Sobre las variables numéricas se procedió a calcular medidas resumen: media, mediana, moda, rango intercuartílico, mínimo y máximo y desviación estándar. Para ambos tipos de variables (numéricas y categóricas) se elaboraron gráficos y tablas de distribución de frecuencias.

Por otro lado, se realizaron dos test estadísticos de Mann-Whitney para determinar la existencia de evidencia estadística sobre la diferencia entre los valores medianos de ambos grupos de las variables TN y los niveles de beta-hCG.

Los valores arrojados por el laboratorio de las hormonas placentarias (Unidades Internacionales) fueron convertidos en MoM (múltiplos de la mediana) mediante el software específico de la FMF (Fetal Medicine Foundation) para el cálculo de riesgos en primer trimestre. El paso a esta unidad permite ajustar cada valor a características particulares de cada paciente tales como peso, altura, raza, tabaquismo y LCC (longitud embrionaria), convirtiendo el cribado en un cribado específico e individualizado para cada paciente.

Resultados

Caracterización de la población

La muestra bajo estudio está compuesta por un total de 20 pacientes dentro del grupo patológico y 56 pacientes dentro del grupo control, generando una relación de casi 3 pacientes del grupo control por cada paciente del grupo patológico. Respecto al tipo de anomalía congénita en el grupo patológico, la distribución fue la siguiente: defectos valvulares y/o septales (7), defectos cono-troncales (5), lesiones obstructivas izquierdas (2), lesiones obstructivas derechas (1), anomalías del sistema venoso (5). Cabe aclarar que consideramos al arco aórtico derecho dentro de las CC cono-troncales. Bajo la categoría de anomalías del sistema venoso incluimos a las alteraciones del sistema venosos pulmonar y a la vena cava izquierda persistente. No consideramos como defecto cardíaco la presencia de arteria subclavia derecha aberrante (ARSA).

La edad gestacional más frecuente en la cual se solicitó el estudio se encuentra entre las 22 y 33 semanas, no encontrándose diferencias significativas entre los grupos (Figura 1). Las indicaciones principales para la solicitud del ecocardiograma fueron diabetes y sospecha de CC; entre ambas representaron el 60,5% de las indicaciones, siendo la diabetes la indicación más frecuente en el grupo control (37,5%) y la sospecha de CC la más frecuente en el grupo patológico (75%) (Figura 2).

El 64,5% de nuestra población se concentra en las edades de entre 31 y 40 años, sin mostrar diferencias significativas para esta variable en los grupos de estudio (Tabla 1). La mayoría de las pacientes de ambos grupos (CC 35%, GC 46%) presentaron un IMC dentro de parámetros normales (IMC: 18,5-24,9). En el grupo patológico, en el 100% de los casos el método de concepción fue espontáneo. En el grupo control, se encontró un solo caso de técnicas de fertilización asistida, que representa apenas el 1,8%. En relación a la paridad de nuestras pacientes, en el total, un 47,4% era nulípara y un 40,8%, multípara. Tanto en el grupo control como en el grupo patológico estas categorías se repiten y distribuyen en iguales proporciones.

Longitud céfalo-craneal de la primera ecografía

La longitud céfalo-caudal (LCC) promedio es superior para el grupo patológico comparado con el grupo control en 3 mm, no representando esto diferencias significativas entre los grupos.

Valor translucencia nucal

En relación al valor de la TN puede observarse que el promedio para el grupo patológico es mayor que para el grupo control, lo cual es esperable teniendo en cuenta la asociación entre una TN aumentada y la presencia de CC (Figura 3). Para evaluar si estadísticamente los valores medios de esta variable para ambos grupos difieren de forma significativa, se utilizó el test de Mann-Whitney, demostrándose que no existen diferencias estadísticamente significativas.

Niveles MoM de PLGF, PAPP-A y beta-hCG

El valor promedio de PLGF es superior en el grupo control que en el grupo patológico (0,9 vs. 0,5 MoM), siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,03) (Figura 4).

El valor promedio de PAPP-A para el grupo control es superior al del grupo patológico (0,9 vs. 0,6 MoM). Luego del análisis de datos, esta diferencia nos arroja un valor de p de 0,05 (Figura 5).

En el caso de la beta-hCG, no se observan grandes diferencias en los valores medios y medianos para la variable. Al analizar si existen diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, mediante el test de Mann-Whitney no se encuentra evidencia de una diferencia significativa (p=0,7) (Figura 6).

Índice de pulsatilidad medio de arterias uterinas

Existen diferencias significativas entre ambos grupos para esta variable, siendo el índice de pulsatilidad (IP) medio mayor en el grupo patológico en comparación con el grupo control (1,2 vs. 1 MoM; p=0,03) (Tabla 2).

Discusión

Los hallazgos de este estudio demuestran que, en fetos con defectos cardíacos aislados, los niveles de PLGF y PAPP-A se encuentran disminuidos, mientras el IP medio de arterias uterinas está aumentado en estos embarazos, lo que sugiere una alteración en la angiogénesis, función y perfusión placentaria.

Llurba et al. describen una disminución de los niveles de PLGF, con niveles de PAPP-A e IP de uterinas dentro de parámetros normales. Esto marcaría una alteración en el proceso de angiogénesis placentaria que no estaría en relación con la perfusión placentaria (IP arterias uterinas aumentado) o función (bajos niveles de PAPP-A), como suele verse en los casos de preeclampsia y RCIU. Sin embargo, en nuestro estudio solo 2 casos dentro del grupo patológico presentaron diagnóstico de RCIU y no hubo ningún caso de preeclampsia en la muestra total.

El estudio genotípico en 148 familias con tetralogía de Fallot aislada en el trabajo de Lambrechts et al., publicado en 2005, demostró que la baja expresión del VEGF aumentaba el riesgo de este defecto cardíaco. Sabemos, a partir de múltiples trabajos, que el VEGF está involucrado en la angiogénesis y formación del corazón, jugando un rol crítico en la formación de las válvulas auriculoventriculares y de las grandes arterias. Sabemos que los procesos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de las diferentes CC no son los mismos o difieren. En nuestra serie, los defectos cardíacos fueron principalmente lesiones cono-troncales y valvulares/septales.

El IP medio de arterias uterinas en el primer trimestre fue significativamente más alto en fetos afectados por cardiopatía congénita, según lo que pudimos ver en este estudio, mostrando una alteración de la perfusión a nivel placentario. Nuestros hallazgos son consistentes con los de Ruiz et al., quienes demostraron que el IP medio de arterias uterinas fue mayor al percentil 95 en el 61% de los 115 embarazos con cardiopatía congénita.

Es conocido el hecho de que la placenta y el corazón fetal se forman casi de manera simultánea alrededor del día 21 de gestación y que comparten ciertas vías moleculares durante el proceso de embriogénesis. Esto último es bien descrito por Shore et al. en su trabajo sobre placentación y factores de crecimiento placentario. La evidencia presentada en este trabajo, así como por el grupo de Julia Binder en 2019 y Nicolaides en 2018, muestra una alteración de la función y perfusión placentaria en los fetos portadores de CC. Ahora, si la alteración en ciertos factores angiogénicos es la causa del defecto en la morfogénesis cardíaca y también de la insuficiencia placentaria expresada como RCIU en estos fetos; o si por el contrario la hipoxia e hipoxemia producto del defecto cardíaco produce las manifestaciones de insuficiencia placentaria, es lo que aún resta elucidar.

Si bien en nuestro estudio no realizamos comparaciones estadísticas relacionadas a la restricción de crecimiento fetal, Llurba et al. informaron sobre un desequilibrio en el índice que relaciona los niveles de sFlt-1 (forma soluble de la tirosina quinasa 1) y de factor de crecimiento placentario (PlGF) en mujeres embarazadas portadoras de fetos con cardiopatía congénita, un hallazgo reconocido en la restricción del crecimiento fetal. Estos estudios sugirieron que la disfunción uteroplacentaria y la hipoxemia fetal resultante podrían ser la causa de las anomalías cardíacas en estos fetos, así como de las complicaciones como la preeclampsia y alteraciones del crecimiento.

Aún falta evidencia de datos sobre las diferencias en la perfusión uteroplacentaria en cohortes más grandes de CC estratificadas por diferentes subgrupos.

Si bien en nuestro trabajo se realizó una división por subgrupos de CC, solo un porcentaje de pacientes presentaba datos para establecer si realmente existía diferencia significativa entre los mismos. De los datos que se pudieron analizar entre los subgrupos no se revelaron diferencias significativas entre estos según niveles de PAPP, PLGF e IP medio de uterinas, lo que sugiere que no hay diferencias en la función y perfusión placentaria en subgrupos específicos de CC. Sin embargo, esto puede estar condicionado al pequeño tamaño de la muestra del presente trabajo y la falta de datos en algunos de los subgrupos.

Las principales limitaciones de nuestro estudio son el número acotado de fetos con CC y que los subgrupos de CC que presentaban datos específicos para nuestro análisis fueron pequeños. Además, sería interesante poder hacer una distinción dentro del grupo patológico entre aquellas CC mayores y las menores. En este trabajo, a los fines de poder hacer un análisis general y debido a que por la incidencia de la enfermedad estudiada se necesita un largo período de tiempo para obtener una muestra considerable, decidimos incluir a todas las CC, sabiendo que no todas presentan las mismas implicancias tanto prenatal como posnatalmente. Se plantea continuar la investigación en esta misma línea de manera prospectiva en los próximos años. Así podremos entonces contar con una muestra mayor y enfocarnos en los diferentes subgrupos de CC para poder hacer un análisis con mayor profundidad. Por otra parte, contar con una muestra mayor nos permitirá analizar la incidencia de complicaciones asociadas en estos fetos (RCIU, preeclampsia) y establecer mejor las relaciones entre los parámetros estudiados.

Conclusión

En este estudio, pudimos demostrar diferencias significativas en los índices de función/perfusión placentaria en mujeres embarazadas con fetos afectados por cardiopatía congénita en comparación con embarazadas con fetos sanos, lo que sugiere un posible papel contribuyente de la alteración de estos parámetros en la patogenia de los defectos cardíacos en el feto.

Se necesitan más investigaciones para aclarar los factores involucrados y los mecanismos subyacentes que conducen a la cardiopatía congénita fetal.

Agradecimientos

Agradezco a Sofía Vera Müller, licenciada en Economía de la Universidad Nacional de Córdoba, quien realizó las estadísticas del presente trabajo.

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Función y perfusión placentaria en fetos con defectos cardíacos congénitos

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