Figura 1. Valores de TnTUS con respecto a diferentes características clínicas basales...

Figura 2. Valores de TnTUS en función del tiempo en hemodiálisis medido en meses.

Tabla 1. Características basales de la población.

Tabla 2. Características clínicas de los pacientes al separar la muestra en tercilos según en valor de...

Figura 3. Variabilidad entre la TnTUS basal (primera medición) y la del año de seguimiento....

Figura 4. Variabilidad entre la TnTUS basal (primera medición) y la del año de seguimiento...

Introducción

Los aumentos de los niveles de troponinas cardíacas en plasma son indicativos de injuria miocárdica y no siempre de necrosis celular1. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) pueden observarse elevaciones de estos biomarcadores sin que necesariamente estén cursando un síndrome coronario agudo2-4.

Numerosos estudios han demostrado que elevaciones plasmáticas tanto de troponina T como I proveen información pronóstica en los pacientes con ERT, asociándose además a aumento de la mortalidad5-9.

De por sí estos pacientes tienen una expectativa de vida que se estima menor al 50% comparado con aquellos pacientes de la misma edad pero con función renal preservada10,11, siendo las principales causas de muerte las de origen cardiovascular (CV), además de los eventos mayores CV (MACE) como el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente cerebrovascular (ACV), y las infecciones, principalmente aquella presentada en forma de sepsis12.

Actualmente, sin embargo, hay escasos ensayos que hayan evaluado la troponina T ultrasensible (TnTUS) en pacientes con ERT en hemodiálisis (HD), y los reportes disponibles sugieren que la TnTUS podría ser un predictor confiable de mortalidad13-15.

El objetivo de este trabajo fue determinar la prevalencia de niveles elevados de TnTUS en pacientes con ERT en HD. Además se evaluó:

• su relación con variables clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas,

• la incidencia de MACE e internaciones por cualquier causa al año de seguimiento de los pacientes con TnTUS normal vs. elevada,

• la estabilidad de la TnTUS basal y al año de seguimiento en pacientes que no habían presentado eventos CV.

Materiales y métodos

Estudio prospectivo, observacional, que incluyó pacientes mayores de 18 años, con ERT en HD al menos por 3 meses en el Servicio de Nefrología de nuestra institución, entre marzo y julio de 2012.

Se excluyeron los pacientes que presentaban clínica o cambios en el electrocardiograma (ECG) basal compatibles con un síndrome coronario agudo, así como aquellos que cursaban una infección aguda o un tromboembolismo pulmonar agudo. Además, aquellos que durante el seguimiento anual recibieron un trasplante renal fueron excluidos del análisis estadístico. También, aquellos pacientes con datos incompletos en sus historias clínicas o que cambiaron el centro de diálisis durante el seguimiento fueron eliminados del análisis de seguimiento presencial.

A todos los pacientes se les tomó una muestra de sangre venosa previo a una sesión de HD para obtener los niveles basales de TnTUS mediante una prueba de electroquimioluminiscencia con reactivos del laboratorio Roche. El valor basal de TnTUS considerado anormal fue >14 ng/l16.

Además, se revisó la historia clínica de cada paciente analizando las características demográficas de los mismos junto a los factores de riesgo CV tales como hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus, sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal >25 g/m2 o >30 g/m2 respectivamente), tabaquismo, enfermedad coronaria previa y enfermedad vascular periférica.

A todos se les realizó un electrocardiograma basal en busca de hipertrofia ventricular izquierda, necrosis miocárdica, bloqueo completo de rama izquierda, fibrilación auricular, y un ecocardiograma Doppler transtorácico para la medición del índice de masa (valor normal en hombres <110 g="" m="" span="">2 y en mujeres <95 g="" m="" span="">2) y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (valor normal >55%)17.

A los 12 meses, se efectuó el seguimiento presencial en caso de los pacientes que continuaban en HD en nuestro centro, y telefónico en caso de aquellos que no concurrían más, valorando la existencia de MACE e internaciones por cualquier causa. Además, en aquellos pacientes que tuvieron control presencial, y que no habían presentado eventos CV durante el seguimiento, se realizó una segunda toma de muestra sanguínea para nueva medición de TnTUS y comparación con el valor inicial.

Análisis estadístico

Los datos fueron analizados mediante el software MedCalc 10.

Las variables mensurables se expresaron, según su distribución, como media o mediana con su desvío estándar o percentil 25-75 respectivamente. Las variables categóricas se expresaron como valores absolutos y relativos (%).

Las variables mensurables se compararon mediante el test t de Student en caso de distribución paramétrica con 2 grupos o el test ANOVA en caso de 3 grupos. En caso de distribución no paramétrica para comparación de 2 grupos se utilizó el test de Mann Withney, y de Kruskal-Wallis para comparación entre tres grupos. Para la comparación de TnTUS basal y al año se realizó un test apareado no paramétrico de Wilcoxon. Se consideró significativa una p<0,05.

Resultados

Se incluyeron 93 pacientes en la medición basal. La edad media fue de 57,4±17,3 años y 69 (74%) eran de sexo masculino. La mediana del tiempo en hemodiálisis fue de 57 meses (4,6-174 meses). Las demás características se encuentran descriptas en la Tabla 1.

TnTUS, medición basal, y su relación

con variables clínicas

La medición basal de TnTUS demostró que la mediana en toda la población fue 49 ng/l (14,6-166,4), y tan sólo 4 (5,3%) pacientes tuvieron valores dentro del rango de referencia para la población normal.

La relación entre las características clínicas y los niveles séricos de TnTUS se encuentran en la Figura 1, donde se observa que los pacientes diabéticos son los que presentaban valores significativamente más elevados de TnTUS.

Además, al separar los valores de TnTUS de acuerdo al tiempo en hemodiálisis de cada paciente, no se encontraron diferencias significativas en ningún grupo, ya sean enfermos con menos de 1 año hasta más de 5 años de terapia de reemplazo renal, como se observa en la Figura 2.

Relación de TnTUS con parámetros

electrocardiográficos y ecocardiográficos

Observamos que los pacientes que presentaban signos de fibrosis o bloqueo completo de rama izquierda en el electrocardiograma eran aquellos que se encontraban en el último tercilo de la troponina, presentando una diferencia significativa (p<0,001) con respecto a los demás tercilos (Tabla 2).

De manera similar aquellos pacientes que presentaban hipertrofia ventricular izquierda o deterioro de la fracción de eyección en el ecocardiograma tenían valores más elevados de TnTUS (Tabla 2).

TnTUS e incidencia de MACE

Se logró un seguimiento clínico completo de todos los pacientes. La incidencia de MACE (IAM, ACV y muerte de origen CV) fue mayor en los pacientes que se encontraban en el mayor tercilo con respecto al resto (p<0,001). Esto no sucedió con las internaciones de cualquier causa en donde no encontramos diferencia significativa en base a los valores de la TnTUS (Tabla 2).

Variabilidad a largo plazo de la TnTUS

La medición de TnTUS al año se efectuó en 59 (63,4%) pacientes, de los cuales 43 (73%) eran de sexo masculino, con una edad de 59±16 años.

Analizando los resultados de ambas determinaciones, no se observaron diferencias significativas entre la TnTUS basal y la extraída al año: 50 ng/l (8-274) con una p=0,205, como se puede observar en la Figura 3. A su vez, no hubo diferencial al realizar la separación en tercilos, similar a lo realizado con la medición basal (Figura 4).

Discusión

Este trabajo demuestra que aquellos pacientes que se encuentran en el estadio final de su enfermedad renal, y recibiendo tratamiento de HD, tienen valores de TnTUS elevados en el 95% de los casos. Además, que aquellos pacientes con patología estructural cardíaca (infarto de miocardio, hipertrofia ventricular, deterioro de la fracción de eyección) presentan valores más elevados que aquellos sin las mismas. A su vez, demuestra que los valores de TnTUS son estables a lo largo de 1 año de seguimiento, por lo que su medición en cualquier momento del tratamiento de su ERT con HD es útil para establecer un pronóstico CV, ya que a valores más elevados, mayor riesgo.

Las troponinas I y T son componentes del aparato contráctil de las células miocárdicas y son expresadas casi exclusivamente en el músculo cardíaco. Es así que la injuria o necrosis miocárdica es diagnosticada cuando se detectan en sangre niveles aumentados de estos biomarcadores2.

Este daño puede ser producido por isquemia miocárdica, pero también por entidades no relacionadas con la misma dentro de la cual se encuentran diversos cuadros clínicos como son la sepsis, la anemia, la insuficiencia renal crónica, las enfermedades neurológicas en todas sus presentaciones clínicas, demostrando que la fisiopatología de la elevación es multifactorial. Sin embargo, el pronóstico de aquellos pacientes con concentraciones elevadas de TnTUS es peor que en aquellos en los cuales los valores están dentro del marco de referencia sin importar la causa subyacente18.

Las troponinas son proteína de gran tamaño molecular, por lo que es improbable que los riñones sean los principales responsables de su aclaramiento del suero, si bien hay trabajos que sugieren que a peor función renal mayores niveles de troponinas19-21, existen otros que no han encontrado esta asociación22-24.

Es así que Diris et al. demostraron que las moléculas de troponina T se degradan en fragmentos más pequeños que son detectados en los ensayos de laboratorio y que pueden ser eliminados por vía renal, lo que explicaría su aumento visto habitualmente en los pacientes con ERT25. Además, a favor de diferentes concentraciones plasmáticas entre las diferentes troponinas es el hecho de que la vida media de la troponina I después de un IAM parece ser similar tanto en aquellos con función renal normal y aquellos con deterioro de la misma26.

Sin embargo, poco sabemos acerca del rol de las troponinas en los pacientes que padecen ERT en HD. Este trabajo, demostró que la prevalencia de este biomarcador por encima del límite superior normal de la población sana (14 ng/l) es de 95%, similar al trabajo publicado por Jacobs et al. para TnTUS13; y superior al metaanálisis realizado por. Khan et al. en 2005, que demostró una prevalencia de troponina I ultrasensible elevada entre 0,4% y 38%, y de TnTUS entre 12% y 66%27, posiblemente explicado por la diferencia de aclaramiento renal de ambas moléculas.

Las guías de la National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice recomiendan la medición de troponinas para el diagnóstico de un SCA sin importar el grado de disfunción renal en los pacientes con clínica compatible18, pero debido al aumento basal de la misma es necesario en la mayoría de los pacientes en los cuales el electrocardiograma no es diagnóstico la realización de una curva enzimática entre 1 a 3 horas de la primera medición16. Ellis et al. recomiendan valorar los cambios dinámicos en los niveles de troponina plasmática, los cuales deben estar en torno al 20% luego de 6 a 9 horas de la presentación clínica, definiendo así un IAM en los pacientes con ERT en los cuales los niveles de troponina están elevados crónicamente26.

En este estudio, los niveles plasmáticos TnTUS se encontraban más elevados en pacientes con enfermedad coronaria previa, hipertrofia ventricular izquierda, y disfunción ventricular izquierda en el ecocardiograma transtorácico, similar a lo reportado en diferentes trabajos de la literatura28-31. Sin embargo, a diferencia de estos, en nuestra investigación también pudimos observar que aquellos pacientes con hipertensión arterial, con sobrepeso o diabéticos, presentaban valores más elevados que el resto de la población estudiada.

A pesar de que el tiempo de seguimiento de los pacientes no fue prolongado (12 meses), pudimos concluir, al igual que otros trabajos prospectivos13,14,28, que los niveles elevados de TnTUS se correlacionan con la incidencia de MACE en los pacientes con ERT en HD.

Además, como sugieren múltiples trabajos29,32,33, las troponinas basales en los pacientes con ERT en HD son de ayuda en la estratificación y diagnóstico de SCA en estos individuos ya que proporcionan las herramientas para la comparación cuando existe un cambio clínico agudo.

Un dato de suma importancia brindado por este ensayo es la estabilidad de la TnTUS al año de medición, lo que implica la posibilidad de medir en cualquier momento de la HD la TnTUS basal del paciente y establecer en ese momento el riesgo cardiovascular del mismo.

Limitaciones

La principal limitación de nuestro trabajo es el número escaso de pacientes, que al seguimiento se redujo por aquellos que fueron trasplantados, derivados a otros centros de HD, o que habían presentado eventos CV. De cualquier manera, los resultados obtenidos son similares a los propuestos por la bibliografía del tema, lo que avala el concepto de TnTUS elevada en pacientes con ERT en HD.

Implicancias clínicas

El hecho de que 95% de los pacientes con ERT en HD presentaran TnTUS elevada es relevante para, cuando uno realiza un análisis de los mismos en situaciones de dolor precordial sin electrocardiograma característico, evitar realizar apresuradamente un diagnóstico de síndrome coronario agudo. Sin embargo, la TnTUS se comportó como factor pronóstico, ya que a mayor valor, mayor tasa de eventos cardiovasculares con la morbimortalidad que implican. Por ello, los pacientes con valores más elevados deberían ser seguidos estrechamente por especialistas en Cardiología, tratando de prevenir esos episodios. Es así que la Food and Drug Administration (FDA) y el National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative Work Group han recomendado el uso de la TnTUS como método para identificar pacientes con ERT en alto riesgo de mortalidad34.

Conclusión

En los pacientes que se encuentran en el estadio final de su enfermedad renal bajo tratamiento de HD, los valores de TnTUS se encuentran por encima de la normalidad en el 95% de los pacientes. Estos valores fueron más altos en aquellos pacientes con cardiopatía estructural y/o diabetes mellitus. Los valores más elevados de TnTUS se asociaron a una incidencia mayor de MACE. La concentración de TnTUS permanece elevada a largo plazo en valores estables por lo que su medición en cualquier momento del tratamiento se comporta como elemento pronóstico, lo cual implica un concepto innovador del uso de este biomarcador.

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Troponina T ultrasensible, estabilidad y valor pronóstico en pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis

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