Figura 1. Efectos cardiorrenometabólicos de los iSGLT2. Modificado de: Braunwald E. N Engl J Med 20...

Tabla 1. Resumen de los principales estudios clínicos de iSGLT2 en pacientes con DM2 y puntos fin...

Introducción

En el año 2015, con la presentación del estudio EMPAREG-OUTCOME1, el abordaje, concepción y tratamiento de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) cambiaría definitivamente en todo el mundo. Actualmente, queda claro que el efecto clínico más relevante de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) es el cardiovascular. Existen múltiples fármacos que reducen la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sin el efecto protector cardiorrenal y metabólico de los iSGLT2. Es por esto que se han convertido en los últimos años en una piedra angular en el tratamiento de las personas con diabetes de alto o muy alto riesgo, así como también en personas con enfermedad renal o insuficiencia cardíaca independientemente del antecedente de diabetes.

Ya en la primera mitad del siglo XX, se halló que la glucosa filtrada en los glomérulos renales se reabsorbía casi por completo en los túbulos renales proximales por un proceso activo y vinculado al cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2)2.

En la década de 1990, Tsujihara et al. desarrollaron un iSGLT2 que se podía administrar por vía oral: el primer iSGLT2 sintético que resultó efectivo para reducir la hiperglucemia en ratas con diabetes3.

En el año 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por su siglas en inglés) emitió una guía para la industria recomendando que los agentes antidiabéticos nuevos debían demostrar que la terapia “no daría lugar a un aumento desproporcionado del riesgo cardiovascular”4. A partir de este punto los nuevos antidiabéticos se deberían testear en pacientes con riesgo cardiovascular elevado para demostrar su seguridad. Muchos de estos fármacos mejoraban el control glucémico pero su impacto cardiovascular era nulo. Este fue el caso de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDDP4), de los cuales la mayoría demostraron ser seguros aunque sin efectividad para reducir eventos cardiovasculares. En el año 2015 se presentó el grupo farmacológico que, como se señaló al principio, revolucionaría el tratamiento de los pacientes e impulsó nuevos estudios sobre la fisiopatología de estos “interruptores metabólicos” llamados “gliflozinas”.

Este artículo revisa las acciones de los iSGLT2 y sus implicancias en la protección cardiorrenal y metabólica.

Discusión

Mecanismo de acción

Los mecanismos por los cuales las gliflozinas afectan a la morbimortalidad cardiovascular aún no están completamente dilucidados. Es muy probable que, dadas las múltiples vías metabólicas donde interactúan, el mecanismo mediante el que generan protección cardiorrenal y metabólica no sea único (Figura 1). El aumento de la excreción de glucosa reduce los niveles de HbA1c en un 0,5 a 1%, genera un balance calórico negativo con una reducción sostenible del peso corporal de 2 a 3 kg y mejora la sensibilidad a la insulina. También, como era de esperar, el efecto osmótico y diurético provocado por el aumento de la excreción de sodio y glucosa incrementa el volumen de orina, lo que resulta en una reducción del volumen extracelular y una disminución de la presión arterial de 3 a 6 mmHg5. Sin embargo, algunos efectos de estos agentes fueron inesperados, como el hecho de que el aumento en el volumen de orina durante la inhibición de SGLT2 es transitorio a pesar de la glucosuria persistente6. Este hallazgo sugiere que la diuresis osmótica, y por lo tanto la pérdida de agua, está limitada con la inhibición de SGLT2 a largo plazo, independientemente de la excreción continua de solutos de glucosa. Pero, además de este mecanismo primario básico de las gliflozinas, se observó que actúan en diferentes vías metabólicas beneficiosas que inciden sobre procesos inflamatorios crónicos, el sistema nervioso simpático, la inflamación renal, el sistema de preservación del agua, la regulación del túbulo glomerular, los combustibles metabólicos, las cetonas y la producción de aminoácidos, entre otros.

Mecanismos de protección en insuficiencia cardíaca

La mejora de los eventos cardiovasculares con los iSGLT2 está dada por una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). Las razones detrás de esto no están totalmente aclaradas.

Los miocitos se caracterizan por su flexibilidad metabólica, es decir la capacidad de utilizar varios sustratos como glucosa, lactato y ácidos grasos (AG) para generar moléculas de adenosín trifosfato (ATP). En un corazón sano, hay un suministro constante de ATP por la fosforilación oxidativa de los AG en las mitocondrias (60-90%), mientras se mantiene un equilibrio en el uso de otros sustratos como la glucosa y el lactato. En pacientes con IC o diabetes mellitus (DM) este equilibrio metabólico se ve alterado. El corazón que falla aumenta la utilización de glucosa sobre los ácidos grasos para aumentar la producción de energía. Sin embargo, en los pacientes con DM puede haber un cambio metabólico hacia la oxidación de AG en lugar de la oxidación de glucosa. La mayor oxidación de AG observada en el corazón del paciente con diabetes podría exceder la capacidad de utilización cardíaca y exponer al corazón a triacilgliceroles y ceramidas, los cuales son deletéreos y generan lipotoxicidad. Junto a la carga creada por los productos finales glicosilados avanzados (AGE), los cambios metabólicos cardíacos promueven la deposición de colágeno e inducen fibrosis miocárdica que conduce al daño de los cardiomiocitos7. Los efectos cardioprotectores en IC de los iSGLT2 son impulsados por cambios compensatorios en el consumo de combustible y la energía del miocardio como consecuencia del uso preferencial de cuerpos cetónicos, que producen ATP de manera más efectiva que los AG, lo que se traduce en una carga de trabajo cardíaco más eficiente desde el punto de vista energético8.

No se han hallado receptores SGLT2 a nivel cardíaco, pero nuevos datos confirmaron que la expresión y la actividad de SGLT2 están reguladas en alza (regulación positiva) en corazones isquémicos, hipertróficos, débiles y en enfermos con DM9.

Los inhibidores de SGLT2 reducen la formación de radicales libres de los cardiomiocitos humanos, mejorando así la función sistólica y diastólica10.

Actualmente se conoce el rol deletéreo del exceso de tejido adiposo epicárdico en pacientes con DM tipo 2 dado que son capaces de liberar mediadores proinflamatorios que pueden alterar la función ventricular11. Los inhibidores de SGLT2 reducen este tejido adiposo, el peso corporal, la circunferencia de la cintura, la adiposidad visceral y central y volumen extracelular12, reduciendo la rigidez aórtica y la fibrosis miocárdica13.

La familia de intercambiadores de sodio-hidrógeno (NHE) son proteínas integrales de la membrana que constan de diez isoformas; las isoformas NHE1 y NHE3 están involucradas en la homeostasis cardiovascular y renal, respectivamente. NHE1, la isoforma dominante en el corazón, regula el pH intracelular y se encuentra involucrada en la hipertrofia en pacientes con IC. Por otro lado, NHE3 contribuye a regular el volumen extracelular y la tensión arterial mediante la reabsorción de sodio a nivel renal14. Durante el estado de enfermedad, como mecanismo adaptativo, la actividad de NHE1 aumenta para corregir el pH intracelular reducido. Uno de los mecanismos cardioprotectores propuestos para los iSGLT2 es la inhibición directa del intercambiador NHE1 dada su similitud estructural. En este punto hay evidencias controvertidas pero algunos estudios demostraron su relación. La dapagliflozina mitigó el aumento del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de NHE1 y confirmó la relación entre NHE1 y Hap70 a través de la vía dependiente de la proteín quinasa activada por monofosfato de adenina (AMPK). Del mismo modo, Uthman et al.15 demostraron que los tres iSGLT2 disponibles en el mercado suprimieron directamente la actividad NHE1 in vitro. Asimismo, se ha observado una mayor reducción en el volumen intersticial con respecto al volumen plasmático que podría mitigar la activación del sistema nervioso y su efecto deletéreo, a diferencia de lo que ocurre con los diuréticos convencionales15,16.

Mecanismos sobre el metabolismo

Los iSGLT2 generan pérdida de glucosa por orina provocando un estado hipocalórico que estimula el efecto de la sirtuina-1 desacetilasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) (SIRT1) y modula la actividad de las dos isoformas del factor inducible de hipoxia 1 y 2 alfa (HIF 1 alfa y HIF 2 alfa), lo cual favorece la función mitocondrial y el metabolismo aeróbico, la autofagia y la renovación de las organelas celulares, produciendo en definitiva un efecto cardioprotector multidimensional. A su vez, HIF 2 alfa potencia la acción de la eritropoyetina, por lo que estimula la síntesis eritrocitaria17.

La similitud con el ayuno estaría dada porque iSGLT2 activa un interruptor metabólico similar, aumentando la lipólisis, la oxidación de los AG hepáticos y la cetogénesis, a través de mecanismos dependientes del factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21). Asimismo, disminuye la proteína diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR) y activa la AMPK, efectores metabólicos involucrados en la preservación celular18.

Otro efecto interesante es que los iSGLT2 funcionan como interruptores metabólicos en relación con la conservación del agua, provocando un estado de estivación (un mecanismo ancestral de preservación en contextos de falta de agua). Esto provocaría un incremento de la ureogénesis a través del ciclo de Cahill y la transferencia de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) como fuente de nitrógeno desde el músculo hasta el hígado19. Este proceso activo explicaría en parte la producción de cuerpos cetónicos y de BCAA que podrían ser utilizados como fuente eficiente de energía en el corazón de los pacientes con miocardiopatía.

Mecanismo protección renal

El deterioro de la función renal manifestado tanto por una reducción en el clearance de creatinina como por un incremento de la microalbuminuria son indicadores de riesgo cardiovascular y mortalidad.

Las personas con DM presentan una regulación en alza de los receptores SGLT2 para reabsorber la glucosa filtrada. Esta regulación positiva reduce la cantidad de sodio en la mácula densa provocando una vasodilatación mediada por adenosina en la arteriola aferente e incrementando el estrés intraglomerular. Un mecanismo de nefroprotección postulado es que la inhibición SGLT2, al aumentar la entrega de sodio en la mácula densa, restaura el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular para promover la vasoconstricción de arteriolas aferentes, resultando en una disminución en la presión intraglomerular y protección del glomérulo.

Además, la inhibición de SGLT2 atenúa la rigidez macro- y microvascular renal y sistémica inducida por la DM, así como la lesión renal y la fibrosis. La mejora del control glucémico por empagliflozina se asocia con una mejora en la activación renal de óxido nítrico y la supresión del estrés oxidativo. Los inhibidores de SGLT2 también reducen el trabajo tubular y los requerimientos de oxígeno, de esa forma reducen el daño asociado a las células tubulares hipóxicas y aumentan la producción de eritropoyetina renal20.

Finalmente, hay estudios donde la empagliflozina reduce la supresión inducida por la hiperglucemia de la proteína rica en cisteína inductora de reversión con motivos Kazal (RECK), un mediador antifibrótico en el riñón de pacientes con diabetes21.

Mecanismo de acción sobre el sistema nervioso autónomo

La administración de dapagliflozina suprimió significativamente la noradrenalina en el tejido adiposo pardo de ratones22. Asimismo, otro iSGLT2, la ipragliflozina, mitigó la labilidad de la presión arterial en ratas diabéticas23. Otros estudios también demuestran que la dapagliflozina oral redujo los marcadores de actividad del sistema nervioso simpático (SNS) (como tirosina hidroxilasa y noradrenalina) en los riñones y en el corazón de los ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Además, mejoró el ritmo circadiano de la actividad del SNS a través de un efecto simpaticoinhibidor durante el período de sueño24. Estos efectos de amortiguación sobre el SNS podrían explicar, en parte, la reducción de arritmias y muertes súbitas que se evidencian en los diferentes estudios clínicos.

Otros mecanismos involucrados

En células endoteliales cultivadas de arteria coronaria porcina, el tratamiento con iSGLT ejerció́ un efecto protector y previno la disfunción endotelial25. Se vió que estimula canales de potasio activados por voltaje (KV) lo que provocaría vasodilatación de arterias mesentéricas26.

En un modelo de rata con obesidad (ZSF1), el tratamiento crónico con empagliflozina previno el estrés oxidativo, la señalización y la inflamación, la formación de productos avanzados de la glicación (AGE) y la disfunción endotelial27.

En ratones con diabetes, el tratamiento con empagliflozina también atenuó la disfunción endotelial y redujo la aterogénesis28. Esta mejoría de la función endotelial también se demostró en forma clínica, donde el tratamiento con iSGLT2 produjo una mejoría de la hiperemia reactiva28,29.

Evidencia del uso de gliflozinas en ensayos clínicos

Pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular

establecida

El primer ensayo de un iSGLT2 en pacientes con diabetes tipo 2, EMPA-REG OUTCOME, comparó la empagliflozina con placebo en 7020 pacientes con enfermedad cardiovascular1. La relación de riesgo en el grupo de empagliflozina, en comparación con el grupo placebo, se redujo de forma significativa (hazard ratio [HR]=0,86: intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,74-0,99). Los riesgos de puntos finales secundarios preespecificados también se redujeron significativamente, incluida la muerte cardiovascular (en un 38%), el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (en un 35%) y la muerte por todas las causas (en un 32%). Estas reducciones se observaron precozmente de 2 a 3 semanas después del inicio de la terapia.

El Programa CANVAS, que comprende el Estudio de Evaluación Cardiovascular de canagliflozina (CANVAS) y CANVAS-Renal (CANVAS-R), evaluó la canagliflozina en 10.142 pacientes, dos tercios de los cuales tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular. El punto final primario fueron los eventos cardíacos adversos mayores, que se redujeron significativamente. Este beneficio se observó en una amplia gama de subgrupos definidos por el nivel de hemoglobina glicosilada basal, la presencia o ausencia y la gravedad de la albuminuria y la duración e intensidad del tratamiento para la diabetes tipo 230.

El ensayo CREDENCE con 4401 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular con enfermedad renal y albuminuria asociadas, inicialmente planteado como un ensayo con puntos finales renales, mostró también una reducción significativa de los puntos finales cardiovasculares preespecificados: eventos clínicos adversos mayores, hospitalización por insuficiencia cardíaca y la combinación de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular.

El estudio VERTIS CV asignó al azar a 8246 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida a ertugliflozina o placebo. No se observó efecto significativo en la muerte cardiovascular. Sin embargo, hubo una reducción significativa en las primeras hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca31,32.

McGuire y colaboradores realizaron un metaanálisis de los cinco ensayos de resultados doble ciego controlados con placebo de inhibidores de SGLT2 en pacientes con diabetes tipo 231-33. Más de 46.000 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 31.116 tenían enfermedad cardiovascular arteriosclerótica, fueron asignados al azar a un grupo de estudio. Se observaron reducciones significativas en eventos cardíacos adversos mayores, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Hoy en día, el cuerpo de la evidencia apoya fuertemente el uso de los iSGLT2 en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular ya que reducen la probabilidad de presentar eventos cardiovasculares, mortalidad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y progresión de su enfermedad renal. Asimismo, en los pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular establecida reducen los eventos de insuficiencia cardíaca y progresión de enfermedad renal.

Pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular establecida

La evidencia más relevante proviene del ensayo DECLARE-TIMI 58 que incluyó a 17.160 pacientes que tenían o estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Este ensayo tuvo la población de estudio de menor riesgo cardiovascular que cualquiera de los ensayos anteriores. La dapagliflozina no redujo los eventos adversos cardiovasculares, uno de los puntos finales primarios, pero resultó en una menor tasa del combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca, así como una importante reducción de la progresión de la enfermedad renal31.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica

Los resultados prometedores de los iSGLT2 en la reducción franca, consistente y con efecto de clase en relación con la reducción de los eventos de IC en personas con DM2 y la seguridad de la terapia en personas sin diabetes llevaron a la comparación del tratamiento de la IC en personas con o sin DM. El primer ensayo que demostró eficacia en pacientes con o sin diabetes fue el DAPA-HF, que abordó pacientes que tenían insuficiencia cardíaca con fracción de eyección (FEVI) inferior al 40%. Los pacientes asignados al azar a dapagliflozina tuvieron reducciones significativas de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca (el punto final primario) y una reducción significativa (31%) de la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La mortalidad por todas las causas y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en ambulatorio también se redujeron. La eficacia fue similar en pacientes con y sin diabetes tipo 2, lo que indica que los beneficios cardiovasculares del inhibidor de SGLT2 era independiente de las propiedades de reducción de la glucosa34.

El estudio EMPEROR-Reduced tuvo un diseño que era similar al DAPA-HF, pero inscribió a pacientes con disfunción sistólica más grave. Una vez más, el beneficio cardíaco se observó tanto en pacientes con como sin diabetes tipo 2. El beneficio también se observó en un espectro de riesgo de insuficiencia cardíaca, nivel de péptido natriurético de tipo B-NP de N-terminal (NT-proBNP), función renal y nivel de glucosa al inicio35 .

El ensayo de resultados de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección conservada (EMPEROR-Preserved) analizó 5988 pacientes con una FEVI del 40% o más. En el grupo de pacientes asignados a empagliflozina, el punto final primario, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca, se redujo, al igual que el punto final secundario de hospitalización por insuficiencia cardíaca35,36. Un análisis conjunto de los efectos de la empagliflozina en los ensayos reducidos por EMPEROR y conservados por EMPEROR mostró un beneficio en todo el espectro de fracciones de eyección de < 25% a 65%35-37. Finalmente, el estudio DELIVER evaluó dapagliflozina en 6263 pacientes con FEVI mayor o igual al 40%, y mostró una reducción del riesgo combinado de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular, que fue significativa incluso en fracciones de eyección por encima de 65%.

Otro efecto de los iSGLT2 es el de reducción de los eventos de hiperpotasemia y el uso de quelantes de potasio en pacientes con falla cardíaca, lo que permitiría optimizar el tratamiento38.

Asociado a estas mejoras claras y significativas de las internaciones por insuficiencia cardíaca y en algunos casos la mortalidad cardiovascular, se agrega la mejoría en los scores de calidad de vida, capacidad de ejercicio y síntomas de falla cardíaca, objetivos no menores en el bienestar de nuestros pacientes.

Pacientes con enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC) diabética ocurre en aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 y es la principal causa de enfermedad renal crónica terminal35-37,39. La microalbuminuria y la tasa de filtrado glomerular (TFG) son dos parámetros claves para definir y estadificar con precisión la ERC y ambos influyen de forma independiente en el riesgo de ECV. El efecto protector renal de las gliflozinas se ha demostrado en todo el espectro de enfermedad renal en personas con diabetes, incluso en etapas finales (diálisis).

El efecto de sotagliflozina (un inhibidor de SGLT no selectivo) en los eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada que están en riesgo cardiovascular se describió en 10.584 pacientes en el SCORED trial. El punto final primario, número total de infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares, se redujo, al igual que en el estudio SOLOIST40.

El efecto beneficioso de los iSGLT2 ha sido demostrado desde pacientes con función renal normal (DECLARE TIMI-58 y EMPA-REG) hasta pacientes con severa reducción del filtrado glomerular y micro- y macroalbuminuria (CREEDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY). De hecho, en los pacientes que inician un iSGLT2 con una TFG>30 ml/min/1,73m2 y que posteriormente su filtrado cae a < 30 ml/min/1,73 m2 los iSGLT2 pueden continuarse hasta el inicio de la terapia de reemplazo renal, en base a la evidencia del estudio CREDENCE y a las últimas guías KDIGO41.

En un metaanálisis en personas con DM2 que incluyó a 38.723 participantes, los iSGLT2 redujeron sustancialmente el riesgo de diálisis, trasplante y muerte por enfermedad renal42. El beneficio se demostró para todos los subgrupos de ERC, incluidos los participantes con una TFG basal de 30 a 45 ml/min/1,73 m2, y fue independiente de la albuminuria basal. Este metaanálisis también identificó que los iSGLT2s protegen contra futuros episodios de lesión renal aguda. Este beneficio se observó en los cuatro ensayos, independientemente de la TFG basal y en una amplia gama de relación albúmina/creatinina urinaria y fue independiente del efecto glucémico. En los ensayos antes mencionados, limitados a pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección reducida, la mejora en los resultados renales fue similar en pacientes con y sin DM2. Asimismo, DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY exploraron el uso de gliflozinas en pacientes con enfermedad renal con o sin diabetes y hallaron resultados beneficiosos en relación con la reducción de la progresión de enfermedad renal, así como de eventos cardiovasculares. En un reciente metaanálisis colaborativo de 13 ensayos clínicos dirigidos por el SGLT2 inhibidor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists Consortium (SMART-C) con datos de 90.413 pacientes, el tratamiento con iSGLT2 redujo el riesgo de progresión de la ERC con un tamaño de efecto similar en pacientes diabéticos y no diabéticos43. Los análisis de sensibilidad sugirieron que este beneficio no fue modificado por la función renal basal y la albuminuria, y los iSGLT2 también confieren protección contra lesiones renales agudas y eventos cardiovasculares44.

En la Tabla 1 se resumen los principales resultados de los estudios pivotales de gliflozinas en las diferentes poblaciones estudiadas.

Eventos adversos

Los efectos adversos más comunes de los iSGLT2 son las infecciones genitales micóticas, que están relacionadas con la acción glucosúrica y ocurren con más frecuencia en las mujeres que en los hombres. También se han observado casos de cetoacidosis diabética euglucémica, poco común, y que puede ocurrir especialmente en pacientes ancianos con depleción de volumen, pacientes que se someten a cirugía, ayuno prolongado, hipotensión, shock o bien cuando se utilizan en pacientes con DM tipo 1.

En el estudio CANVAS con canagliflozina se encontró un aumento de la incidencia de amputaciones y un aumento de las fracturas óseas, aunque estas complicaciones no se observaron con otros iSGLT2, así como tampoco en metaanálisis ni en estudios observacionale43.

Implicancias clínicas

No quedan dudas que los iSGLT2 han cambiado el paradigma en el tratamiento de las personas con DM2 así como en los pacientes con IC y/o ERC.

En los pacientes con DM2 existe consenso de las sociedades científicas americanas y europeas sobre la utilización de iSGLT2 en personas de alto o muy alto riesgo cardiovascular, independientemente del uso de metformina e incluso como primera línea de tratamiento y, sin lugar a duda, son de elección cuando coexiste enfermedad renal y/o insuficiencia cardíaca45. Asimismo, agregar un iSGLT2 al tratamiento es una pregunta que nos debemos realizar cada vez que estamos evaluando un paciente con diagnóstico de IC independientemente de la fracción de eyección o de la presencia o no de diabetes. En el mismo sentido, en los pacientes con ERC los iSGLT2 se agregan como una herramienta fundamental en el tratamiento. Los cardiólogos/as deberíamos evaluar detenidamente el status renal de nuestros pacientes con enfermedades cardiometabólicas y comprender que protegiendo al riñón protejamos el corazón.

Conclusión

Los pacientes con enfermedades cardiometabólicas presentan múltiples comorbilidades y vías fisiopatológicas, muchas de ellas aún no dilucidadas. Es imposible pensar en forma individual la DM, la IC y la ERC; probablemente todas ellas, en mayor o menor medida, presentan componentes de daño en el cardiometablismo. En este sentido, los iSGLT2 actúan en múltiples mecanismos involucrados para brindar una protección que va más allá de su efecto básico como glucosúrico. El cuerpo de la evidencia, tanto fisiopatológica como clínica, es abrumador y nos pone en relieve que tal vez, y parafraseando al Dr Braunwald47, las gliflozinas se conviertan en las estatinas del siglo XXI.

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Protección cardiorrenal de las gliflozinas. El camino desde un fármaco antidiabético hacia la piedra angular en la reducción del riesgo cardiorrenal y metabólico

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