Introducción

La válvula aórtica bicúspide (VAB) es una anomalía congénita que deriva de una fusión o formación anormal de la válvula aórtica. Es la patología más prevalente dentro las cardiopatías congénitas del adulto y se asocia a dilatación de la aorta ascendente entre 20 y 80% según la serie evaluada.

Los pacientes portadores de VAB pueden presentar como complicaciones graves el aneurisma de aorta ascendente y la disección aórtica tipo A. El crecimiento del diámetro de la aorta aneurismática es de 0,2 a 1,9 mm por año, considerablemente mayor en comparación con la población general.

Las causas de dilatación aórtica han sido ampliamente debatidas. El factor principal parecería ser el flujo sanguíneo transvalvular alterado que, ejerciendo efectos hemodinámicos sobre la aorta ascendente y exponiéndola a estrés parietal, la llevarían a dilatación progresiva con el desarrollo de aneurismas y riesgo de ruptura. Sin embargo, el mecanismo aún no está del todo aclarado ya que, como se mencionó anteriormente, un 50% promedio de la población portadora de válvula aórtica bicúspide tiene alteraciones de la aorta ascendente, sin linealidad aparente, por lo cual podríamos estar en presencia de un fenómeno multicausal.

Sin embargo, y para prevenir complicaciones, las guías actuales recomiendan realizar reemplazo de aorta ascendente según parámetros dimensionales, obtenidos con métodos de imágenes como el ecocardiograma transtorácico. Se considera indicación un diámetro de 50-55 mm, dependiendo de factores de riesgo, y 45 mm si el paciente requiriera cirugía concomitante. No obstante, debemos recordar que estas mediciones no están exentas de la subjetividad del operador. Además, estudios recientes proponen que el tamaño no lo es todo al momento de predecir complicaciones aórticas debido a la marcada heterogeneidad de la patología, sobre todo en lo que respecta al pronóstico. Por lo tanto, se necesitan parámetros adicionales que permitan mejorar la estratificación de riesgo de estos pacientes.

En este contexto, los biomarcadores séricos surgen como una opción atractiva para predecir riesgo de enfermedad aneurismática de la aorta ascendente en pacientes con valvulopatía bicúspide. Su valor reside en la exclusión de la subjetividad personal en la determinación y la posibilidad de poder ser realizado en distintos centros, lo cual nos otorgaría un valor netamente cuantitativo de progresión. Son de interés, específicamente, aquellas determinaciones que nos permitan llegar a mejores estrategias de tratamiento profiláctico personalizadas y en el momento adecuado.

La concentración sérica de micro ácido desoxirribonucleico (miRNA) fue propuesto como un potencial biomarcador al ser modulador de la homeostasis de la pared vascular, pudiendo jugar un rol en la patogenia del aneurisma o la disección aórtica.

Basados en su vida media larga en sangre y la expresión selectiva en ciertos tejidos, pueden ser un potencial biomarcador circulante en la progresión de la aortopatía asociada a válvula bicúspide.

La finalidad de esta monografía es abordar la evidencia actual sobre dichos biomarcadores, considerando su rol potencial para predecir el pronóstico y necesidad de tratamiento en la enfermedad aneurismática de aorta ascendente asociada a valvulopatía aórtica bicúspide y mejorar, así, las indicaciones en profilaxis quirúrgica.

Metodología

Para la siguiente monografía se realizó una revisión sistemática en bases de datos bibliográficas, concretamente en PubMed y Medline, además de incluir diferentes revistas científicas disponibles en Internet.

Se incluyeron artículos desde enero de 2017 hasta septiembre de 2021.

Se utilizaron términos clave como: bicuspid aortic valve; proximal aortic disease; aorthopathy; biomarkers; bicuspid aortic aneurysm; aortic root dilatation; miRNAs. Luego, se realizó búsqueda de referencias cruzadas con la bibliografía obtenida.

Desarrollo

La valvulopatía aórtica bicúspide (VAB) es la afección valvular más frecuente. La información sobre su prevalencia difiere entre los distintos estudios, pero se estima en 1,3% (entre 0,5% y 2%), con una predominancia masculina de 3:11.

Por otro lado, esta afección está asociada a enfermedad de la aorta ascendente (aortopatía asociada a válvula aórtica bicúspide), lo que implica alta incidencia (35-80% según distintos estudios) de formación de aneurismas torácicos, disección aórtica y alta morbimortalidad2.

Además, y en contraste con la formación de aneurismas aórticos en pacientes con válvula aórtica tricúspide normal (VAT), la dilatación en pacientes con VAB comienza mucho más temprano y progresa mucho más rápido y continuamente3.

La dilatación de la aorta ascendente se define como un trastorno vascular degenerativo debido a la remodelación destructiva de la pared aórtica y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, lo que lleva al reclutamiento e infiltración de células del sistema inmunológico mediado por la secreción de moléculas de adhesión4.

El análisis morfológico valvular presenta implicancias pronósticas y debe estar incluido en todo informe de los estudios de imágenes cardiovasculares realizados a estos pacientes.

Desde un punto de vista quirúrgico, se ha utilizado ampliamente la clasificación de Sievers. Se basa en el número de rafes, estableciendo así 3 categorías de VAB: tipo 0 (sin rafe en la válvula), tipo 1 (solo un rafe) y tipo 2 (dos rafes). El tipo más común es el 1, que implica el 90% de los pacientes3.

La variante que observamos con mayor frecuencia (70-80% de los casos) es la que involucra la fusión de las cúspides coronarianas derecha e izquierda, conocida por la clasificación de Schaeffer y Otto como tipo 1 o VAB típica. En ella, las comisuras tienen disposición anteroposterior, en las horas 5 y 10 en una vista de eje corto de grandes vasos. En más del 75% de los casos de VAB tipo I se observa también un rafe en hora 2 5.

La válvula bicúspide tipo 2 se observa en un 10 a 15% de pacientes y se define por la fusión de la valva coronariana derecha con la no coronariana (con comisuras en hora 1 y hora 7, en una vista de eje corto de grandes vasos). La variante tipo 3 es muy infrecuente y se debe a la fusión de la valva coronariana izquierda y no coronariana5.

Hay controversia en la literatura acerca de la indicación de reemplazo aórtico en pacientes con VAB. Tradicionalmente se utiliza el diámetro transversal de la aorta para tomar la decisión de cuándo indicar la cirugía aórtica para el tratamiento de estos aneurismas. Sin embargo, las discrepancias entre el manejo orientado por imágenes y el riesgo real de eventos aórticos adversos en la aortopatía por VAB son ampliamente reconocidas6.

Primero, el diámetro absoluto ha sido señalado como una limitación significante debido a su falta de correlación con el tamaño corporal. Por otro lado, el índice aórtico calculado en base a la superficie corporal es raramente utilizado y no ha sido validado, incluso en las guías actuales6.

Segundo, la disección aórtica puede ocurrir en pacientes con VAB incluso cuando el diámetro aórtico proximal es relativamente normal o solo mínimamente dilatado. El diámetro aórtico predisección de los dos pacientes con disección aórtica en el registro GenTAC estuvo entre el rango de 42 y 49 mm 6.

En el 2014, el American College of Cardiology (ACC) y el American Heart Association (AHA) recomendaron, a través de sus guías, el reemplazo profiláctico de la raíz aórtica o aorta ascendente en adultos con VAB cuando la dimensión aórtica excede los 5,5 cm (clase I). Se sugiere (clase IIa) la cirugía en los aneurismas >5 cm en presencia de factores de riesgo para disección aórtica, como historia familiar de disección o crecimiento rápido de la aorta (>0,5 cm/año). También se sugiere la cirugía si la aorta mide >4,5 cm y la indicación primaria de cirugía es enfermedad valvular. Además, se sugiere la observación en pacientes con aneurismas menores de 5 cm 4-7.

En el Registro Internacional de Disección Aórtica Aguda que incluyó 591 pacientes con disección tipo A, 349 (59%) tenían diámetros aórticos < 5,5 cm y 229 (40%) tenían diámetros < 5 cm 5-8.

La enfermedad aneurismática asociada a VAB ocurre más temprano en la vida a diferencia de la asociada a la VAT y, además, entre 4-10% de estos pacientes presentan disecciones ascendentes, sobre pacientes jóvenes. Además, los aneurismas en VAB muestran, a comparación de VAT, apoptosis incrementada, más fragmentación elástica, expresión de metaloproteinasas de matriz alterada, bajo contenido de fibrilina 1 y aumento de la rigidez asociada a colágeno9,10.

La toma de decisión de cirugía electiva en un paciente con diámetros de aorta aumentados implica balancear el potencial riesgo del procedimiento versus el riesgo futuro de una disección aórtica o ruptura. Las guías actuales han analizado este riesgo, y determinaron que el umbral para la intervención es un diámetro aórtico >5,5 cm para un procedimiento aislado. Debe ser notado que, sin embargo, las guías se basan en reportes de centros con alto volumen de pacientes con cirujanos ampliamente calificados. Los centros con menor volumen o cirujanos con menor experiencia podrían tener una mayor tasa de complicaciones perioperatorias que no deben ser subestimadas9,10.

En este contexto, es claro que existe una necesidad imperiosa de una herramienta biológica que nos permita seguir la actividad de la pared aórtica a nivel celular, tanto de manera longitudinal como transversal. Los cambios en la estructura de la pared aórtica, incluyendo la activación de células intersticiales y la presencia de daño oxidativo, son comunes a todas las patologías aórticas y proveen una vía potencial de reclasificar biológicamente a los diferentes tipos de pacientes con VAB y VAT9.

Varios grupos de investigación han identificado posibles biomarcadores y están trabajando en desarrollar herramientas serológicas que puedan ayudarnos a entender que sucede en la pared aórtica11.12.

En este contexto se ha demostrado la expresión diferencial de miRNA entre las porciones cóncavas y convexas de las aortas dilatadas en pacientes con VAB. Se observó que la presencia de VAB alteraba los perfiles de expresión de miRNA específicos en la zona del aneurisma aórtico, tanto en la convexidad como en la concavidad, frente a las aortas de los pacientes control, lo que tiene implicancias potenciales en la remodelación y el fenotipo de las células vasculares11,12.

La determinación de niveles de miRNA en el plasma tiene un valor agregado porque sus niveles son reproducibles y consistentes entre individuos y parecen estar protegidos de la degradación inducida por ribonucleasas endógenas. Además, a diferencia de otros tejidos, el plasma es más fácilmente accesible por medios no invasivos, lo que podría mejorar la viabilidad de estas moléculas como biomarcadores útiles en la práctica clínica habitual4.

miRNAs

Los miRNAs son ácidos ribonucleicos (RNAs) de código corto (19-23 nucleótidos) no codificantes que actúan regulando la expresión de genes mediante la ruta de la ribointerferencia. Este es un mecanismo de silenciamiento postranscripcional de genes específicos, ejercido por moléculas de ARN que, siendo complementarias a un ARN mensajero (ARNm), conducen habitualmente a la degradación de éste13.

Las variaciones en el grado de complementariedad entre el dúplex miRNA/ARNm permiten que un solo miRNA se dirija a múltiples ARNm, mientras que un solo gen puede ser modulado por varios miRNA. Generalmente se requiere una alta complementariedad para la escisión del ARNm diana a través de la actividad de la enzima argonauta-2. Una complementariedad parcial parece inducir la represión de la traducción o la inestabilidad del ARNm12.

Debido a esta habilidad de los miRNAs de tener como blanco a cientos de ARNm, son considerados como potentes reguladores postranscripcionales. De hecho, se sugiere que hay una porción significante del genoma humano que se encuentra regulada por miRNAs13.

Además de su función intracelular, los miRNAs pueden ser liberados por las células a la circulación sanguínea en formas altamente estables. Pero, a pesar del gran número de miRNAs identificados hasta ahora, el rol biológico de la mayoría y el mecanismo molecular que subyace a su función es mayormente desconocido13,14.

El patrón de miRNA fue propuesto como un potencial biomarcador con la capacidad de mejorar el diagnóstico y pronóstico de múltiples patologías de la práctica clínica, y han sido identificados como biomarcadores útiles para un amplio rango de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la calcificación vascular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad arterial coronaria14,15.

En este contexto, los miRNAs fueron presentados como moduladores de la homeostasis de la pared vascular y con impacto en la migración, contracción, diferenciación, proliferación y apoptosis de las células del músculo liso vascular. Estudios recientes indican que unos pocos pueden jugar un rol en la patogenia del aneurisma o la disección aórtica14,15.

Varios autores examinaron la expresión de miRNAs en tejido aórtico de pacientes con aneurismas y disección aórticos. Se reportó una relación inversamente entre la expresión de estos (miRNAs-1, -21, -29a y -133a) y el diámetro aneurismático14-16.

Debido a que poseen vida media larga en sangre y se expresan selectivamente en ciertos tejidos, los miRNAs son un potencial biomarcador circulante en la progresión de la aortopatía VAB. Se detectan de manera sencilla con RT-PCR, con muestras de saliva, sangre u orina. Además, tienen niveles circulantes bastante constantes entre individuos y son resistentes a la acción de degradación de las ribonucleasas endógenas (a diferencia del ARN mensajero intracelular). Un estudio mostró que no existen diferencias significativas entre los niveles de miRNA tras 10 días, 20 meses y 10 años cuando se almacena el suero6,14-17.

Hasta la fecha, la mayoría de las investigaciones relacionadas con miRNA se han centrado en la remodelación vascular y la patogenia de la formación de aneurismas aórticos. Específicamente, el desequilibrio entre las metaloproteinasas de matriz (MMP) y sus inhibidores tisulares inhibidores de metaloproteinasas (TIMP), los cuales parecen ser de importancia crítica en la formación de aneurismas en pacientes con VAB, modulando el recambio de la matriz extracelular. Se han observado diferentes patrones de estas enzimas en diferentes regiones aórticas en VAB, subyacentes al impacto de factores hemodinámicos12,18-20.

Esta diferencia de patrones de expresión ha sido apoyada recientemente por niveles elevados de expresión del clúster de miRNA-17 (miRNA-18a, miRNA-19a/b) y otros miRNA en las regiones aórticas menos dilatadas en comparación con las regiones muy dilatadas de los pacientes con VAB. Se halló que la regulación positiva de esos miRNA disminuyó la expresión de TIMP y, por lo tanto, aumentó la actividad de MMP2, contribuyendo así a la degradación de la matriz extracelular y la dilatación aórtica12,21.

Ikonomidis et al. han identificado una firma molecular única de miRNAs (miRNA-1, miRNA-21 y miRNA-143) implicados en la regulación de la matriz extracelular en muestras de tejido aórtico y plasma de pacientes con VAB. Este patrón de expresión molecular parece ser un predictor significativo de disección aórtica y aneurisma en pacientes con VAB12,21.

Aunque los perfiles de expresión de miRNA en muestras de tejido de aneurisma aórtico de pacientes con VAB han proporcionado nuevos conocimientos sobre sus mecanismos moleculares y de la aortopatía asociada, la determinación de los miRNA circulantes puede agregar más información sobre el tejido de origen, sirviendo como biomarcadores estables y altamente específicos de la enfermedad. Se han identificado firmas específicas de miRNAs circulantes en muestras de plasma de pacientes con VAB. Específicamente, los niveles de expresión de miRNA-122, miRNA-130a y miRNA-486 circulantes difirieron significativamente entre VAB y VAT con y/o sin dilatación aórtica. Además, la expresión de miRNA-718 en plasma se correlacionó de manera inversamente proporcional con el diámetro aórtico, sirviendo, así como un predictor independiente de dilatación aórtica12,23,34.

La polimerización de actina también es importante para mantener un fenotipo contráctil de las células del músculo liso, resistiendo el estrés mecánico debido al flujo sanguíneo y preservando así la integridad estructural de la pared vascular. Varias mutaciones en actina y otros genes contráctiles se han asociado con aneurismas arteriales y disecciones, provocando la desestabilización de los filamentos de actina. Alajbegovic et al identificaron un grupo de cinco miRNA (miRNA-1, miRNA-22, miRNA-143, miRNA-145 y miRNA-378a), cuya expresión de genes resultó en valores menores de dilatación en el tejido aórtico de pacientes con VAB en comparación con VAT. Este estudio sugirió que la desestabilización de los filamentos de actina y la regulación transcripcional alterada concomitante de miRNA específicos en las células del músculo liso pueden estar involucradas en el desarrollo y progresión de los aneurismas aórticos en pacientes con VAB12,25,26.

Asociación entre MMPs y microRNAs

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son miembros de una familia de enzimas del tejido conectivo. Están involucradas en el proceso de degradación de los componentes de matriz extracelular, bajo condiciones tanto fisiológicas como patológicas14.

Hay 23 tipos de MMPs conocidas en los tejidos humanos. Sin embargo, se han documentado solo 3 MMPs (MMP-2, MMP-8, MMP-9) de importancia en la patogénesis vascular. Se ha demostrado previamente la existencia de concentraciones elevadas de MMP-9 en pacientes con aneurisma aórtico abdominal y en aneurisma torácico en pacientes con persistencia de leak tras la terapia endovascular (TEVAR, reparación endovascular de aneurisma torácico). Otros estudios han demostrado actividad aumentada de MMP-9 en pacientes con aortopatía asociada a la VAB vs. VAT14,27.

Además, varios estudios han reportado correlación entre las concentraciones de MMP-2 y el diámetro de la aorta proximal en pacientes con VAB14,28-32.

Jones et al. realizaron un estudio en tejido aneurismático de aorta donde demostraron que los MMP-2 y MMP-9 son diana potencial de miRNA-29a y miRNA-133a. Estos autores encontraron una relación inversa significativa entre la expresión de miRNA-29a y la expresión total de MMP-2 en estos tejidos, lo que los llevó a concluir que las concentraciones de miRNA-29a pueden representar un mecanismo potencial mediante el cual ocurre la inducción proteica por MMP-2, llevando al remodelado durante el desarrollo del aneurisma aórtico14.

miRNAs candidatos a biomarcadores

de aneurisma aórtico en VAB

miRNA-145

Se ha demostrado su influencia sobre la diferenciación de las células del músculo liso vascular a través de la represión postranscripcional de proteínas asociadas con la proliferación. Tiene, de esta manera, mayor implicancia en patologías vasculares6. Su expresión se observó significativamente disminuida en las paredes vasculares con lesiones y formación neointimal, además en cultivos de células de músculo liso vascular no diferenciadas. Por otra parte, miRNA-145 podría promover el remodelado de la túnica media vascular a través de la cascada del TGF-beta, por lo que desempeña un rol muy importante en la regulación de la proliferación, migración y apoptosis de las células del músculo liso vascular6-33.

Pei et al. demostraron que la sobreexpresión de miRNA-145 aumenta los niveles de TGF-beta 1, promoviendo, de este modo, el remodelado de la túnica media en la aorta ascendente, mientras que la inhibición de la cascada del TGF-beta 1 disminuye los efectos de miRNA-145 en la expresión de osteopontina y colágeno tipo III. En base a estos hallazgos, miRNA-145 ha sido propuesto como un modulador fenotípico del musculo liso vascular6.

Por otro lado, se propuso un potencial vínculo entre una variante genética rara del gen NOTCH-1, la expresión de miRNA-145 y la severidad del fenotipo en la patología de la aorta ascendente asociada a VAB. Se halló una expresión significativamente menor de miRNA-145 en pacientes con variantes de NOTCH-1 comparados con aquellos sin variantes de este gen33,34.

NOTCH es una vía de señalización intercelular implicada en múltiples aspectos del desarrollo de los organismos, incluyendo la morfogénesis de la anatomía cardíaca. La señalización por NOTCH-1 está involucrada en la angiogénesis y regula negativamente la proliferación de las células endoteliales, su migración y el proceso de angiogénesis. Se sabe que las mutaciones que inactivan NOTCH-1 en humanos resultan en un espectro de anomalías valvulares que incluyen la VAB6.

miRNA-17

Wu et al. compararon la expresión de miRNAs entre muestras de aortas aneurismáticas vs. tamaño normal. Encontraron que la regulación diferencial de miRNA-17 y otros miRNAs relacionados con miRNA-17 se asociaron con evidencia histológica de deterioro temprano de la pared aórtica a través de la desregulación de la homeostasis TIMP-MMP. Los TIMP son proteínas que regulan la actividad de las MMP en la matriz extracelular, inhibiendo las MMP activadas y bloqueando la activación de los pro-MMP. La sobreexpresión de miRNA-17 lleva a la disminución de la actividad de TIMP1/2 y la activación simultánea de MMP2 en una etapa temprana de la dilatación aórtica6.

Se ha confirmado una correlación significativa entre la concentración de miRNA-17/miRNA-106a en plasma y el desarrollo de aortopatía progresiva en la VAB. En pacientes con alteraciones fenotípicas de la raíz aórtica que fueron a cirugía valvular, con o sin cirugía de aorta proximal, se hallaron valores de miRNA-17 significativamente más altos en aortas severamente dilatadas (diámetro >50 mm) vs. raíces menos dilatadas (< 50 mm) en cohortes de pacientes con VAB. Los eventos aórticos adversos (progresión del diámetro de la raíz aórtica >3 mm) se asociaron significativamente con los niveles séricos de miRNA-17 y miRNA-106a6,35,36.

miRNA-718

Martínez-Micaelo et al. demostraron que miRNA-718 podría ser un biomarcador potencial para la predicción de la progresión de la enfermedad de la raíz aórtica asociada a VAB. La función biológica y el mecanismo de acción de miRNA-718 aún no se comprenden completamente6.

Los genes diana del miRNA-718 tienen afinidad por los procesos de remodelación de los vasos sanguíneos. El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA) es uno de los genes diana del miRNA-718. VEGFA actúa sobre las células endoteliales aumentando la permeabilidad vascular y la angiogénesis, induciendo vasculogénesis y crecimiento de células endoteliales, promoviendo la migración celular e inhibiendo la apoptosis. Estas implicancias biológicas podrían explicar la relación entre miR-718 y la dilatación de la aorta ascendente4,6.

Además, la expresión plasmática de miRNA-718 se relaciona indirectamente con el grado de dilatación aórtica, es decir, un aumento del diámetro de la aorta ascendente se asocia con la regulación a la baja de miRNA-7184.

Conclusión

En general, los biomarcadores serológicos son una herramienta de diagnóstico novedosa y alentadora para la detección de pacientes con un mayor riesgo de aortopatía progresiva y para la estratificación del riesgo de eventos aórticos. Deben tenerse en cuenta para el proceso de toma de decisiones con el fin de evaluar el momento óptimo de la intervención quirúrgica.

Sin embargo, debido a la heterogeneidad de dichas patologías (especialmente en VAB), podría ser necesaria una combinación de múltiples marcadores para validar una valiosa herramienta clínica para la evaluación del riesgo de aortopatía progresiva.

El interés en los miRNA como biomarcadores circulantes aumenta constantemente, especialmente en el área de las enfermedades aneurismáticas aórticas, incluida la aortopatía VAB. En este caso se desarrolla un proceso tan complejo que involucra múltiples vías de señalización celular.

Basados en su vida media larga en sangre y la expresión selectiva en ciertos tejidos, los miRNAs pueden ser considerados como moduladores claves en el desarrollo de aneurismas aórticos, así como un potencial biomarcador circulante en la progresión de la aortopatía VAB. Por su detección relativamente sencilla y accesibilidad en cuanto a toma de muestra (sangre, orina, saliva), son una opción muy atractiva. Además, los niveles circulantes de miRNA son reproducibles y bastante consistentes entre individuos. Son extraordinariamente estables y resistentes a la degradación por ribonucleasas endógenas, comparados con ARN mensajero intracelular. Esto permite comparar sus concentraciones entre pacientes y modelos animales de manera bastante fiable.

Se requieren más estudios que lleven a una mejor comprensión de los mecanismos de acción de los miRNAs para, de esta manera, poder desarrollar paneles de detección séricos de progresión de dilatación aórtica asociada a VAB y mejorar las indicaciones profilácticas de cirugía.

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Aneurisma de aorta ascendente asociado a válvula bicúspide: los microácidos ribonucleicos como biomarcadores séricos de progresión

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